全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 9 期 2015 年 5 月

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天然产物对毛发色素的调节作用研究进展
韩明暖，李云飞，陆建美，俞 捷*，赵荣华*
云南中医学院中药学院，云南 昆明 650500
摘 要：毛发的颜色不仅受年龄、环境因素的影响，还受到众多因子的调控，其中主要有阿黑皮素原（POMC）、黑色素细
胞刺激素（α-MSH）、黑色素 1 受体（MC1R）、小眼畸形相关蛋白因子（MITF）、酪氨酸酶（TYR）、酪氨酸相关蛋白酶 1
（TRP-1）、酪氨酸相关蛋白酶 2（TRP-2）、刺鼠信号蛋白（ASIP）等。毛发颜色的异常常被认为是衰老的特征，给患者带来
巨大的心理压力，但相关的治疗药物目前尚属空白。总结了天然药物对毛发颜色的影响程度和作用方式，以期阐明天然药物
在治疗须发早白方面可能的作用途径及靶点，为从天然产物中寻找发掘新的药物奠定基础。
关键词：毛发；色素；黑色素；天然产物；分子调控；新药发现
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)09 - 1393 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.09.024
Advances in study on regulation of hair pigment expression by natural products
HAN Ming-nuan, LI Yun-fei, LU Jian-mei, YU Jie, ZHAO Rong-hua
College of Chinese Materia Medica, Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China
Abstract: Hair color is affected not only by genetic, age, and environmental factors, but also by the regulation of many cytokines and proteins.
The generation of melanin is mainly regulated by POMC, α-MSH, MC1R, MITF, tyrosinase, TRP-1, TRP-2, ASIP, etc. Hair color anomaly is
often considered to be a feature of aging which brings great psychological pressure to the people, but the treartment by relevant drugs is still
blank. This article summarizes the effect target and the function ways of those natural medicines with great efficacy on the treatment of hair
graying. This review may provide some theoretical basis for the application of natural medicines in the treatment of hair graying.
Key words: hair; pigment; melanin; natural products; molecular regulation; new drug discovery

须发早白是人体衰老和许多疾病发病早期的重
要现象，目前的预防措施和治疗效果不佳，亦无专
属或特效药物，天然药物因其成分多样及联合用药
较多，不仅在促进毛发生长方面[1]，在须发早白治
疗领域也具有一定的优势和前景。本文对近年来关
于毛发中色素表达的调节蛋白、细胞因子、激素、
涉及的信号通路及天然产物在这一领域的治疗作用
及可能的靶点进行总结，为天然药物在治疗发白方
面提供可能的理论基础，为今后在乌发中的新靶点
和天然药物的有效成分的研究提供依据。
1 黑色素的形成过程与影响因素
头发的颜色是由发干细胞中颜料质粒产生
的。这些质粒呈卵圆形或棒状，皮质中大量的颜料
质粒产生头发颜色，在髓质中也有质粒存在，头发
越黑，质粒越大[2]。
从毛发的结构上来看，黑色素细胞起源于胚胎
神经嵴，在胚胎发育第 7 周进入表皮[3]，阿黑皮素
原为黑色素的前体，经分解可产生黑色素。促黑色
素细胞激素（α-MSH）来源于其前体激素阿黑皮素
原（POMC）[4]。在黑色素生成路径中，通过 G 蛋
白偶联受体介导的跨膜信号转导途径合成黑色素。
α-MSH 与黑色素细胞膜上的黑皮激素受体（MC1R）
结合后可激活鸟苷酸结合蛋白（Gs 蛋白），Gs 蛋白
激活膜内侧的腺苷酸环化酶（AC），AC 的活化使
细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平升高，后者能活
化蛋白激酶 A（PKA），导致 CREB（cAMP-responsive
element-binding）的磷酸化。磷酸化的 CREB 可激
活小眼畸形相关转录因子（MITF），MITF 通过调
控黑素生成相关基因的表达而调节黑色素细胞的分
化、增殖和存活[5-6]。

收稿日期：2014-11-19
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81060337，81260553，81460623）；云南省应用基础研究重点项目（2014FA035）；云南省应用基础研
究面上项目（2010ZC105，2012FD043）；南药协同创新中心项目（30270100500）
作者简介：韩明暖（1988—），女，硕士研究生，研究方向为天然药物作用及机制研究。Tel: 13095368108 E-mail: 410816390@qq.com
*通信作者 俞 捷，女，博士，副教授，硕士研究生导师，主要从事药理学及药物分析学研究。Tel: 15887251422 E-mail: cz.yujie@gmail.com
赵荣华，男，教授，硕士研究生导师，主要从事中药炮制研究。Tel: 13888074508 E-mail: kmzhaoronghua@hotmail.com
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黑色素的形成主要是由黑色素细胞内的 4 种
酶：酪氨酸酶（tyrosinase）、多巴异构酶（TRP-2）、
过氧化酶、5,6-二羟基吲哚羧酸即 DHICA 氧化酶
（TRP-1）等酶单独或协同作用的结果[2]。其中酪氨
酸酶是黑素合成中最为关键的限速酶，催化黑素合
成过程的前 2 步（即羟化 L-酪氨酸成 L-多巴和氧化
后者成为多巴醌），其表达和活性决定着黑素生成的
速度和产量；TRP-2 作为多巴色素互变异构酶，维
持黑色素中酚的成分，而 TRP-1 则能氧化 TRP-2 产
生的 5,6-二羟基吲哚羧酸（图 1）[7-8]。

图 1 黑色素的形成过程
Fig. 1 Formation process of melanin
Agouti 位点编码刺鼠信号蛋白（ASIP），它是
旁分泌信号分子，与 α-MSH 竞争性结合 MC1R，引
起 cAMP 水平下降，从而使黑色素的量减少，伪黑
色素相对增加[9]。
2 调节毛发色素的相关因素及天然药物对这些因
素的调控作用
2.1 毛发黑色素生成过程中相关蛋白的研究
2.1.1 ASIP ASIP 是由邻近黑素细胞的乳头状细
胞分泌的旁分泌信号蛋白，含 137 个氨基酸，由刺
鼠基因位点（agouti gene locus）编码，ASIP 的表达
导致暗黑素的合成[10]。
ASIP 在人和小鼠体内均有表达。ASIP 能拮抗
α-MSH 而竞争性地结合在 MC1R 上，因而抑制腺苷
酸环化酶活性，增加褐黑素的合成。过表达 ASIP
使得小鼠被毛表现为黄色；ASIP 的失活突变，使得
C57BL6 小鼠毛色为黑色。此外，研究表明 ASIP 基
因 3’非翻译区的一个单核苷酸多态性与深发色及棕
色眼睛相关[11]。
而且 ASIP 与 MC1R 结合后能抑制 α-MSH 对
MC1R 的激动作用，同时使黑色素细胞从合成优黑
素向合成褐黑素转变，使皮肤着色能力降低[12]。
2.1.2 MITF MITF 是一个含碱性-螺旋-环-螺旋
（basic-Helix-Loop-Helix，bHLH）和亮氨酸拉链
（leucine zipper）的转录因子，它可以结合到靶基因
启动子的特定保守序列 M-(AGTCATGTGCT) 框和
E-（CATGTG）框，调控酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2
和 PKC-β等基因的转录[13]。磷酸化的 MITF 结合在
M-框或 E-框保守序列，激活靶基因转录[14]，但同
时磷酸化状态会降低 MITF 的稳定性，加快其在蛋
白酶体中的降解[15]。最新研究表明，MITF 也是
ashen（Rab27aash）的一个关键转录因子[16]，Rab27a
通过与另外 2 种蛋白相互作用，在黑素体的运输中
神经鞘
黑色素细胞 刺鼠信号蛋白
阿黑皮素原 黑色素 1 受体
酪氨酸
黑色素细胞刺激素
酪氨酸酶
DHICA
氧化酶
多巴
多巴醌多巴色素二羟基吲哚羧酸
多巴异
构酶
DHICA
氧化酶
吲哚醌羧酸 黑色素
小眼
畸形
相关
转录
因子
+
+
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发挥重要作用[17]。因此，MITF 在黑色素合成、黑
素体运输中起重要作用[18]。六味地黄通络方能促进
黑色素合成途径相关基因 TRP1 和 MITF 的表达，
从而增强酪氨酸酶的活性和黑色素的合成[19]。
2.1.3 α-MSH 与 MC1R α-MSH 来源于 POMC，
POMC 是一个相对分子质量为 31 000 的大分子糖
蛋白，含有 240 个氨基酸，主要在下丘脑弓状核、
下丘脑背侧区、隔区及垂体前叶、中叶表达，在其
他外周组织主要由 T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、单核
细胞、角朊细胞、黑色素细胞以及朗格汉斯细胞等
表达[20]。角质化细胞产生的 α-MSH 在体内可能是
黑色素细胞的自然生长因子。现已证实在皮肤黑色
素细胞和毛囊存在多种生长因子和细胞因子以及它
们的受体[21]。
MC1R 又称促黑色素细胞激素受体，也是由毛
色扩展位点编码而成[22]，是一种由 317 个氨基酸构
成的肽类物质，属于 G 蛋白耦合受体，是 α-MSH
的受体[23]。α-MSH 通过与其黑色素细胞表面受体
MC1R 结合，激活腺苷酸环化酶提高细胞内 cAMP
水平，还可以使黑色素细胞内酪氨酸酶的表达增加、
活性增强，调控黑色素生成增加，并优先刺激真黑
素的合成[24]，同时对维持和调节黑色素细胞的树突
形成、增殖功能起着重要的调节作用[25]。刺蒺藜水
提物引起皮肤黑色素细胞内聚集的 α-MSH 除了可
以直接激活其受体 MC1R，还可使黑色素细胞内酪
氨酸酶的表达增加[26]。
2.1.4 酪氨酸酶、TRP-1 和 TRP-2 酪氨酸酶定位于
黑素体膜上，其编码基因 TYR 位于人类第 11 号染
色体，有 5 个外显子和 4 个内含子。酪氨酸酶基质
结构域约占此蛋白的 90%，其中包含了催化部位。
催化部位的组氨酸残基会结合铜离子，这对于酪氨
酸酶的活性是必需的。酪氨酸酶的跨膜结构域和胞
浆结构域约由 30 个氨基酸残基组成[27]。TRP-1 和
TRP-2 是 2 种酪氨酸酶相关蛋白（tyrosinase-related
proteins，TRP），它们的氨基酸残基与酪氨酸酶约有
40%的同源性，而且在结构上与酪氨酸酶相关，这表
明它们有共同的祖先基因。TRP-1 位于人类第 9 号染
色体，TRP-2 位于人类第 13 号染色体，二者均含有
8 个外显子和 7 个内含子。与酪氨酸酶类似，TRP-1
和 TRP-2 也是定位于黑素体膜上的跨膜蛋白，尽管
它们确切的功能还没有阐释清楚，但 TRP-1 的突变
可引起肤色和发色变浅[28]。TRP-1 能与磷酸化的酪
氨酸酶形成复合体，从而可能对酪氨酸酶的激活和
（或）稳定起作用[29]，抑制 TRP-1 的表达会引起黑素
体的结构异常[30]。TRP-2 可与酪氨酸酶和 TRP-1 形
成复合物[31]，在黑色素合成过程中，TRP-2 将多巴
色素（DOPAchrome）催化为羧化物衍生物 DHICA。
与酪氨酸酶类似，TRP-2 的酶活性同样需要金属离
子，但它需要的是锌离子，而不是铜离子[18,32]。有报
道表明丹参用甲醇作提取剂再用乙醚萃取后对酪氨
酸酶的激活率可达 266.17%[33]。
2.2 毛发黑色素生成过程中相关通路的研究
2.2.1 cAMP-PKA 信号通路与黑色素生成的关系
cAMP-PKA 介导的磷酸化反应在黑色素生成过程
中具有重要作用。在黑色素细胞中，活化的 PKA
在核内的主要靶标蛋白是 CREB，它可以上调 MITF
的转录，促使 MITF 结合到酪氨酸酶基因启动子的
M 框上，激活酪氨酸酶的表达，从而促进黑色素的
生成。毛喉素（forskolin）是一种从薄荷科植物块
茎中提取的二萜类化合物，是一种血小板聚集抑制
剂，也是一种腺甘酸环化酶的特异激动剂，可以快
速增加细胞内 cAMP 的浓度并增强 PKA 的活性，
激活 AC-cAMP-PKA 信号通路。目前有研究发现将
毛喉素添加到细胞培养基中，能够提高细胞内
cAMP 水平，激活 cAMP-PKA 信号传导途径，诱导
黑色素细胞分裂，从而促使黑色素的生成[34]。
2.2.2 丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）途径与黑色
素生成的关系 近年来 p38 MAPK被发现参与了压
力诱导的黑色素生成过程，α-MSH 和紫外线辐射都
被发现可激活 p38 MAPK信号通路，促进类似MITF
的转录因子 USF-1 的磷酸化，使其进一步结合并激
活酪氨酸酶启动子[35]。有研究发现 p38 MAPK 信号
通路在胎盘类脂促进黑色素生成的过程中扮演了重
要角色，这一作用是通过上调酪氨酸酶基因的表达
来实现的[36]。与此相反，ERK 作为细胞增殖和分化
的信号调控因子，它的激活会引起 MITF 在 73 位丝
氨酸的磷酸化，并伴随着 MITF 的降解[37-38]，从而
导致酪氨酸酶活性下降和黑素生成的减少 [39]。
JNK/SAPK 信号通路则被发现可以通过降低 CREB
的磷酸化水平来抑制 MITF 和酪氨酸酶基因的表
达，从而导致黑色素生成的减少[40]。何首乌的有效
成分二苯乙烯苷可通过激活有丝分裂原活化蛋白激
酶 p38MAPK 和转录因子 MITF，促进酪氨酸酶基
因的表达，增强酪氨酸酶的活性[41]。
2.2.3 磷脂酞肌醇-3-激酶（P13K）信号途径与黑素
生成的关系 PI3K 是与细胞内信号转导有关的脂类
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第 2 信使。近年来的研究发现 PI3K 信号途径的抑制
会引起 MITF 在丝氨酸 298 位的磷酸化，促进酪氨酸
酶基因的转录，从而上调黑色素的生成[42]，而 PI3K
信号途径的激活则会抑制黑色素的生成[42-43]。
天然药物成分活性多样且存在多种联合用药形
式，在促进毛发黑色素生成领域广为应用，本文将
目前在乌发治疗中常用的天然药物及其作用进行总
结，见表 1。
表 1 天然药物在乌发领域的应用及作用靶点
Table 1 Application and targets of natural medicine in hair-blacking field
药物 在乌发中的作用
几种常见乌发组方[44]
组方 1：侧柏叶 20 g、何首乌 10 g、地骨皮 10 g、防风 10 g
组方 2：侧柏叶 20 g、女贞子 10 g、旱莲草 20 g、桑甚 10 g、
黄芩 10 g、薄荷 10 g
组方 3：桑白皮 10 g、侧柏叶 10 g
组方 4：蔓荆子 10 g、侧柏叶 10 g、川芎 10 g、桑白皮 10 g、
旱莲草 10 g、藳本 10 g
组方 5：黄芪 10 g、当归 10 g、独活 10 g、川芎 10 g、芍
药 10 g、防风 10 g、辛夷 10 g、地黄 10 g、藳本 10
g、薤白 10 g
组方 6：薄荷 10 g、川芎 10 g、骨碎补 10 g、旱莲草 15 g、
何首乌 20 g、黑芝麻 20 g、女贞子 15 g、干姜 10 g、
菟丝子 15 g、夏枯草 15 g、泽兰 15 g
组方 1～6 水提物和组方 2、3、4、5、6 醇提物均具有激活
酪氨酸酶的作用；组方 1、2、3、5 水提物和组方 2、4、5、
6 醇提物具有促细胞增殖作用；全部组方水提物和醇提物
均具有促进黑色素合成的作用
刺蒺藜[26] 刺蒺藜水提物引起皮肤黑色素细胞内聚集的 α-MSH 除了可
以直接激活其受体 MC1R，使黑色素细胞内酪氨酸酶的表
达增加、活性增强，黑色素合成增加，并优先刺激优黑素
的合成来调节皮肤色素沉着
丹参[33] 丹参用甲醇作提取剂再用乙醚萃取可得到较多的有效成分，
对酪氨酸酶的激活率可达 266.17%
薄荷[45] 薄荷水提物对酪氨酸酶具有较强的激活作用。在一定浓度范
围内，随着剂量的增加，激活作用增强
补骨脂[46-47] 对酪氨酸酶有明显的激活作用
东宫生发乌发液[48] 促进 B16 黑素瘤细胞增殖；对酪氨酸酶有明显的激活作用
何桑 2 号[49]：制首乌 75 g、女贞子 60 g、桑白皮 60 g、当归
60 g、川芎 60 g、桑椹子 50 g、川椒 50 g、蒲公英 50 g、
补骨脂 50 g、紫草 50 g、丁香 50 g
增加酪氨酸酶活性
黑芝麻[41,50] 0.5～2.0 mg/mL 质量浓度内的黑芝麻水提液作用于 B16 黑
素瘤细胞 72 h 后，均可促进黑色素瘤细胞酪氨酸酶活性的
增高和黑色素量的增多，且黑芝麻水提液也能够促进黑色
素细胞的增殖；芝麻中具有显著增色作用的有效成分芝麻
素可通过激活有 p38 MAPK 和 cAMP 依赖的 PKA 信号通
路来上调酪氨酸酶和 MITF 基因的表达，从而促进 B16 黑
素瘤细胞中黑色素的生成
何首乌[41] 何首乌水提物和醇提物对蘑菇酪氨酸酶和黑色素均有不同
程度的激活作用，其中水提物的激活作用更为明显；何首
乌的有效成分二苯乙烯苷可通过激活 p38 MAPK 和转录因
子 MITF，促进酪氨酸酶基因的表达，增强酪氨酸酶的活
性，从而上调 B16 黑素瘤细胞中黑色素的生成
六味地黄通络方[19]：生地黄 15 g、山药 15 g、山茱萸 12 g、
茯苓 15 g、牡丹皮 15 g、泽泻 15 g、补骨脂 15 g、白芷 15
g、全蝎 12 g、僵蚕 9 g、乌梢蛇 9 g、桃仁 12 g、红花 12 g、
丹参 30 g
增强 M14 黑色素瘤细胞的增殖、酪氨酸酶的活性、黑色素
的合成和促进黑色素合成途径相关的基因 TYRP1 和 MITF
的表达
人参[51] 人参皂苷 Rb1 可促进正常人黑素细胞的黑色素合成和酪氨
酸酶活性；PKA/CREB/MITF/酪氨酸酶信号通路参与了人
参皂苷 Rb1的促黑色素生成机制
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3 结语
毛发的颜色受到多种信号通路和相关蛋白的影
响，天然产物对这些因素的影响也得到了一些研究
的证实，但天然药物在治疗须发早白领域依然由于
活性成分不清、作用靶点研究尚不清晰、制剂形式
单一等原因而受到一定限制，尚未得到充分的发掘
及应用。本文总结了天然药物对毛发颜色的影响程
度和作用方式，以期阐明天然药物在治疗须发早白
方面可能的作用途径及靶点，为从天然产物中寻找、
发掘新的治疗药物奠定基础。
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