全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 2 期 2011 年 2 月 • 257 •
• 药剂与工艺 •
黑曲霉菌对獐牙菜苦苷的生物转化工艺优化
刘 莹 1，张 筝 2，田成旺 3，韩 冬 1，张铁军 3*
1. 天津中医药大学，天津 300193
2. 天津尖峰天然产物研究与开发有限公司，天津 300402
3. 天津药物研究院，天津 300193
摘 要：目的 以獐牙菜苦苷为底物，用黑曲霉菌对獐牙菜苦苷进行生物转化，并对转化条件进行优化。方法 以獐牙
菜新素生成率和獐牙菜苦苷转化率为指标，考察不同培养时间、不同碳源、不同氮源、不同种类金属离子、磷酸盐、生
长因子（酵母膏）、接种量、底物加入量、不同初始 pH 值、不同温度条件，优化獐牙菜苦苷在黑曲霉培养液中的转化条
件。结果 优化后的培养条件为：葡萄糖 10 g/L，蛋白胨 5 g/L，酵母膏 5 g/L，KH2PO4 5 g/L，MgSO4 1 g/L，CaCl2 1 g/L，
初始 pH 6.0，接种量 0.5%，底物加入量 1 mg/mL，28 ℃，培养 5 d。结论 黑曲霉转化獐牙菜苦苷生成獐牙菜新素的生
成率稳定在 8%左右。
关键词：獐牙菜苦苷；獐牙菜新素；黑曲霉；培养条件；生物转化
中图分类号：R284.2；R286.02 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)02 - 0257 - 05
Biotransformation optimization of swertiamarin by Aspergillus niger
LIU Ying1, ZHANG Zheng2, TIAN Cheng-wang3, HAN Dong1, ZHANG Tie-jun3
1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China
2. Tianjin Jianfeng Natural Products R＆D Co., Ltd., Tianjin 300402, China
3. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300193, China
Abstract: Objective With swertiamarin as the substrate, biotransformation conditions of swertiamarin were optimized by
Aspergillus niger. Methods With productivity ratio of EHPO {(Z)-5-ethylidene-8-hydroxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1H-pyrano [3,4-c]
pyridine-1-one} and transformation ratio of swertiamarin as indexes, training time, carbon resource, nitrogen resource, metal ions,
phosphate, growth factor (yeast extract paste), inoculum size, substrate concentration, initial pH value, and tempuraure were evaluated
to optimize the biotransformation of swertiamarin. Results It confirmed the optimization cultivating condition that glucose
concentration was 10 g/L, peptone concentration was 5 g/L, yeast extract paste was 5 g/L, KH2PO4 concentration was 5 g/L, MgSO4
and CaCl2 concentration was 1 g/L, initial pH value was 6.0, inoculum size was 0.5%, substrate concentration was 1 mg/mL,
cultivation temperature was 28 ℃, and cultivating time was 5 d. Conclusion The biotransformation ratio for EHPO into
swertiamarin biotransformed by A. niger could steadily be about 8%.
Key words: swertiamarin; EHPO {(Z)-5-ethylidene-8-hydroxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1H-pyrano [3,4-c] pyridine-1-one};
Aspergillus niger v. Tiegh.; cultivating condition; biotransformation

獐牙菜苦苷是一种裂环稀醚萜类化合物，是川
西獐牙菜（藏茵陈）Swertia mussotii Franch.的主要
活性成分之一[1]，具有显著的抗肝炎作用[2]，极有
希望开发成治疗肝炎的创新药物。在前期研究中，
测定了藏茵陈中獐牙菜苦苷和龙胆苦苷[3]，并建立
了从川西獐牙菜制备高纯度獐牙菜苦苷的方法[4]。
然而，大多数苷类成分口服后需要经肠内细菌转化
为苷元或苷元进一步转化成其他活性成分而发挥疗
效，是真正的药理活性成分。獐牙菜苦苷的分子上
有一个单糖侧链，口服后在小肠内被肠内菌细胞内

收稿日期：2010-09-17
基金项目：天津市自然科学基金（08JCZDJC24700, 10JCZDJC21400）
作者简介：刘 莹（1986—），天津中医药大学中药学硕士研究生，主要从事天然药物化学研究。
*通讯作者 张铁军 Tel: (022)23006848 E-mail: tiezheng4@sina.com
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β-葡萄糖苷酶水解后生成苷元[5-6]，生成的苷元继而
代谢成其他的活性成分，生成的活性成分经小肠上
皮细胞吸收进血液，通过人体循环系统到达相应的
靶位点而起到治疗疾病的作用。本实验室通过微生
物转化的方法，采用黑曲霉（产 β-葡萄糖苷酶）对
獐牙菜苦苷进行结构修饰，转化成具有抗肝炎病毒
活性的新产物獐牙菜新素[7-11]，本实验对其转化条
件进行优化。
1 试剂与仪器
黑曲霉菌株 Aspergillus niger v. Tiegh 购自中国
科学院微生物研究所。斜面培养基：PDA 培养基；
转化培养基：葡萄糖 10 g，蛋白胨 5 g，酵母膏 5 g，
KH2PO4 5 g，MgSO4 1 g，MnSO4 1 g，NaCl 1 g，pH
6.0 水 1 000 mL。酵母粉、蛋白胨（Oxoid 公司），
葡萄糖（Solarbio 公司），蔗糖（天津市光复试剂厂），
淀粉、玉米粉、黄豆粉（市售），甲醇、乙腈（色谱
纯，天津市康科德科技有限公司），纯净水（娃哈哈
有 限 公 司 ）。 獐 牙 菜 苦 苷 对 照 品 （ 批 号
110785-200203，中国药品生物制品检验所），獐牙
菜新素对照品（自制，质量分数在 98%以上），獐
牙菜苦苷样品（自制，质量分数在 90%以上），其
他试剂均为分析纯，购自天津市天河化学试剂厂。
SPX—150BS—11 生化培养箱（上海新苗医疗
器械制造有限公司），YXQ—LS—50SII 立式压力蒸
汽灭菌器（上海博迅实业有限公司医疗设备厂），
SYC—C 立式摇床（上海联环生物工程设备有限公
司），LXJ—ⅡB 离心机（Anke 公司），AB204—N
电子天平（Mettler Toledo 公司），高效液相色谱仪
（兰博公司）：SeriesⅢ泵，Model 201 紫外检测器，
AXW—8 柱温箱。
2 方法与结果
2.1 转化方法
采用一步发酵法转化獐牙菜苦苷。獐牙菜苦苷
溶于纯净水中制备成质量浓度为 25 mg/mL 的储备
溶液，贮藏于冰箱中备用。取活化后生物斜面菌种
一支，用 15 mL 无菌水冲洗斜面上的孢子，振摇 5
min，得孢子悬浮液。取 250 µL 孢子悬浮液无菌接
入 50 mL 新鲜无菌液体培养基中（250 mL 三角瓶
装 50 mL 培养基），28 ℃、175 r/min 条件下培养 3 d，
无菌加入獐牙菜苦苷储备液 1 mL。相同条件下继续
培养 5 d。培养结束后，收集培养液，上清液过 0.45
µm 微孔滤膜，进样分析，计算獐牙菜苦苷转化率
和獐牙菜新素生成率。
獐牙菜苦苷转化率＝(初始加入培养液中獐牙菜苦苷的
质量－转化后培养液中獐牙菜苦苷的质量)／初始加入培养
液中獐牙菜苦苷的质量
獐牙菜新素生成率＝转化后培养液中獐牙菜新素的质
量／初始加入培养液中獐牙菜苦苷的质量
2.2 检测方法[12]
2.2.1 色谱条件 色谱柱为 Diamonsil C18（250
mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.04%磷酸水
（10∶90）；体积流量 1 mL/min；温度 35 ℃；獐牙
菜苦苷检测波长 237 nm；代谢产物獐牙菜新素检测
波长 275 nm；检测样品经 0.45 μm 滤膜滤过后进样，
进样体积 20 μL，采用外标法计算獐牙菜苦苷和獐
牙菜新素。
2.2.2 对照品溶液的制备 精密称取獐牙菜苦苷和
獐牙菜新素对照品适量，分置 25 mL 量瓶中，用甲
醇溶解并稀释至刻度，分别得质量浓度为 55 μg/mL
的獐牙菜苦苷对照品溶液和70.1 μg/mL的獐牙菜新
素对照品溶液。
2.2.3 供试品溶液的制备 取发酵液，离心，上清
液经 0.45 μm 微孔滤膜滤过，取续滤液，即得。
2.3 生物转化工艺优化
2.3.1 培养时间的确定 培养基组成为葡萄糖 10
g/L，酵母粉 5 g/L，蛋白胨 5 g/L，KH2PO4 5 g/L，
MgSO4 1 g/L，NaCl 1 g/L 。按“2.1”项下方法进
行转化，并于底物加入后每隔 24 h 取样，测定獐牙
菜苦苷和獐牙菜新素，獐牙菜苦苷的消耗和獐牙菜
新素的生成在加入底物后第 5 天均达到最大值，所
以选择5 d作为黑曲霉转化獐牙菜苦苷的最佳时间。
2.3.2 不同碳源对转化率的影响 选取葡萄糖、蔗
糖、淀粉、玉米粉 4 种碳源。按“2.1”项方法进行
转化，这 4 种碳源在培养基中的质量浓度为 10 g/L，
培养基中的其他成分不变，其他培养条件不变。从
獐牙菜苦苷接种到培养基中开始培养 5 d 后收集培
养液，测定转化率，结果见表 1。可以看出葡萄糖
作为碳源，獐牙菜苦苷的转化率和獐牙菜新素的生
成率均较高，原因可能为葡萄糖易于菌体吸收，可
使化合物的转化率提高。
2.3.3 不同氮源对转化率的影响 选取蛋白胨、黄
豆粉、NH4NO3、KNO3 4 种氮源，按“2.1”项方法
进行转化，这 4 种氮源在培养基的质量浓度为 5
g/L，培养基中的其他成分不变，其他培养条件不变。
从獐牙菜苦苷接种到培养基中开始培养 5 d 后收集
培养液，测定转化率，结果见表 2。可以看出 4 种
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不同氮源对獐牙菜苦苷的转化率均较高，但蛋白胨
作为氮源时獐牙菜新素生成率较高，可能由于蛋白
胨作为迟效氮源有利于代谢产物和酶的生成，所以
选用蛋白胨作为氮源。
表 1 不同碳源对转化率的影响
Table 1 Effect of various carbon resource
on biotransformation ratios
碳源 獐牙菜苦苷转化率/% 獐牙菜新素生成率/%
葡萄糖 91.9 6.45
蔗糖 82.9 2.38
淀粉 83.6 5.85
玉米粉 83.2 5.90
表 2 不同氮源对转化率的影响
Table 2 Effect of various nitrogen resources
on biotransformation ratios
氮源 獐牙菜苦苷转化率/% 獐牙菜新素生成率/%
蛋白胨 91.9 6.45
黄豆粉 89.8 5.08
NH4NO3 91.8 3.50
KNO3 94.8 5.75

2.3.4 不同种类金属离子对转化率的影响 研究
Mg2+、Mn2+、Ca2+、Na+ 4 种金属离子对獐牙菜苦
苷转化率的影响。按“2.1”项方法进行转化，分别
配制含有这 4 种无机盐 1 g/L 的培养基，培养基中
其他成分不变，并设不含无机盐的培养基作为对照，
其他培养条件不变。从獐牙菜苦苷接种到培养基中
开始培养 5 d 后，收集培养液，测定转化率，结果
见表 3。可以看出，Mg2+、Ca2+有提高獐牙菜苦苷
转化率的作用，Na+对獐牙菜苦苷转化率的影响不
大，Mn2+对獐牙菜苦苷转化有阻碍作用。同时 Mg2+、
Ca2+对獐牙菜新素的生成率有较高的促进作用。故
选择 Mg2+、Ca2+作为转化的无机盐离子。
2.3.5 磷酸盐对转化率的影响 磷是微生物菌体
生长繁殖所必需的成分，也是合成代谢产物所必需
的，主要功能是作为核酸、磷酸和辅酶的组成成分。
所以实验也研究磷酸盐对转化率的影响。按“2.1”
项方法进行转化，以不含磷酸盐的培养基作为对照，
其他培养条件不变。从獐牙菜苦苷接种到培养基中
开始培养 5 d 后，收集培养液，测定转化率，结果
见表 4。
在发酵过程中，由于菌株的自身代谢，常常会
引起整个培养基的 pH 值发生较大的变化，这不仅
表 3 Mg2+、Mn2+、Ca2+、Na+对转化率的影响
Table 3 Effect of Mg2+, Mn2+, Ca2+, and Na+
on biotransformation ratios
金属离子 獐牙菜苦苷转化率/% 獐牙菜新素生成率/%
Mg2+ 92.8 10.0
Mn2+ 83.5 2.25
Ca2+ 92.0 6.95
Na+ 89.2 2.10
阴性 88.8 2.50
表 4 KH2PO4对转化率的影响
Table 4 Effect of KH2PO4 on biotransformation ratios
组别 獐牙菜苦苷转化率/% 獐牙菜新素生成率/%
KH2PO4 91.9 6.45
阴性对照 85.0 3.55

会导致菌株自身生长受到抑制，也会导致酶的生产
大幅波动，进而引起转化率的降低，所以加入磷酸
盐起到缓冲盐的作用，对环境中的 pH 值起着重要
的调节作用。同时磷和钾作为微生物生长的必需微
量元素，同时加入会产生一定的协同作用，不仅有
利于微生物对养分的吸收，而且会显著提高真菌菌
丝的生长速率。由表 4 可以看出，磷酸盐对转化有
促进作用。
2.3.6 生长因子（酵母膏）对转化率的影响 生长
因子通常是指那些微生物生长所必需而且需求量很
小，但微生物自身不能合成或合成量不足以满足机
体生长需要的有机化合物。选择酵母膏作为生长因
子，考察其对转化率的影响。按“2.1”项方法进行
转化，以不含酵母膏的培养基作为对照，其他培养
条件不变。从獐牙菜苦苷接种到培养基中开始培养
5 d 后，收集培养液，测定转化率，结果见表 5。可
以看出，酵母膏对转化率的影响较小。但通过实验
观察，加入酵母膏的菌体生长较好，菌球小而密，
不加入酵母膏的菌球大而少。
2.3.7 接种量对转化率的影响 按“2.1”项方法进
行转化，配制相同的培养基，分别接种 0.25%、0.5%、
1%、2%、5%，其他培养条件不变。从獐牙菜苦苷
接种到培养基中开始培养 5 d 后，收集培养液，测
定转化率，结果见表 6。可以看出，当接种量为 0.5%
时獐牙菜苦苷的转化率和獐牙菜新素的生成率均最
好，原因可能是菌量太少对底物的转化不完全，而
菌量多对氮源和碳源的利用量大，造成对代谢产物
的进一步代谢。
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表 5 生长因子（酵母膏）对转化率的影响
Table 5 Effect of growth factor (yeast extract paste)
on biotransformation ratios
组别 獐牙菜苦苷转化率/% 獐牙菜新素生成率/%
酵母膏 91.9 6.45
阴性对照 87.9 5.62
表 6 接种量对转化率的影响
Table 6 Effect of inoculum size on biotransformation ratios
接种量/% 獐牙菜苦苷转化率/% 獐牙菜新素生成率/%
0.25 65.8 0.89
0.50 91.9 6.45
1.00 89.0 1.38
2.00 78.8 0.18
5.00 70.8 0.08

2.3.8 底物加入量对转化率的影响 按“2.1”项方
法进行转化，配制相同的培养基，相同的接种量，
底物加入量分别为 0.1、0.2、0.4、1.0、2.0、3.0 mg/mL，
其他转化条件不变。从獐牙菜苦苷接种到培养基中
开始培养 5 d 后，收集培养液，测定转化率，结果
见表 7。可以看出，獐牙菜苦苷质量浓度对培养液
中獐牙菜苦苷的转化率和獐牙菜新素的生成率有一
定程度的影响。獐牙菜苦苷在 0.1～1 mg/mL 时，培
养液中的獐牙菜苦苷转化率和獐牙菜新素的生成率
随着质量浓度的增加而有所增加。当獐牙菜苦苷质
量浓度为 1 mg/mL 时，獐牙菜苦苷转化率和獐牙菜
新素的生成率达到最大。当獐牙菜苦苷质量浓度进
一步增加时，培养液中的獐牙菜苦苷转化率和獐牙
菜新素的生成率反而降低。表明獐牙菜苦苷作为底
物加入，在质量浓度低的时候会被黑曲霉所利用，
同时生成转化产物，但是随着质量浓度的进一步增
加，獐牙菜苦苷对黑曲霉细胞产生出一定程度的毒
性，培养液中的獐牙菜苦苷转化率和獐牙菜新素的
生成率呈现出下降的趋势。所以选择底物加入量为
1 mg/mL。
2.3.9 不同初始 pH 值对转化率的影响 发酵培养
基的 pH 值，对微生物生长具有非常明显的影响，
也是影响发酵过程中各种酶活的重要因素。按“2.1”
项方法进行转化，分别配制相同培养基，灭菌前调
节 pH 值分别为 6.0、5.0、4.0、3.0，其他转化条件
不变。从獐牙菜苦苷接种到培养基中开始培养 5 d
后，收集培养液，测定转化率，结果见表 8。在獐
牙菜苦苷转化的过程中，随着黑曲霉的生长，其发
表 7 底物加入量对转化率的影响
Table 7 Effect of substrate concentration
on biotransformation ratios
底物加入量/
(mg·mL−1)
獐牙菜苦苷
转化率/%
獐牙菜新素
生成率/%
0.1 87.3 4.60
0.2 91.5 4.00
0.4 91.9 6.45
1.0 95.2 8.42
2.0 89.6 2.35
3.0 90.1 2.54

酵液的 pH 值呈现下降趋势，这是由于在黑曲霉发
酵过程中，随着葡萄糖、蛋白胨等物质的消耗，黑
曲霉会代谢出含有较多 H+的物质，会使整个培养液
的 pH 值下降，而在这个过程中，菌株所产生的酶
的活性随着 pH 值的变化而变化。一般来说，黑曲
霉所产生的大多数的酶的最适 pH 值为 4.5 左右，而
此时的酶的活力达到最高。由实验结果可以看出，
獐牙菜苦苷转化率和獐牙菜新素的生成率在总体上
随着 pH 值的减小而减小，因为酶本身是一种蛋白，
随着周围环境 pH 值的降低，其结构发生变化，进
而影响到活性的变化。当发酵液中的 pH 值下降时，
大多数的酶的活性都会呈现下降趋势，使转化率降
低。因此在 pH 值为 6 时转化率最高。
表 8 不同初始 pH 值对转化率的影响
Table 8 Effect of various initial pH values
on biotransformation ratios
pH 值 獐牙菜苦苷转化率/% 獐牙菜新素生成率/%
6.0 91.9 6.45
5.0 87.6 5.23
4.0 75.4 3.97
3.0 68.9 3.23

2.3.10 不同温度对转化率的影响 在较适于黑曲
霉菌生长的温度范围内，选取 28、30、32 ℃进行
培养温度的考察。按“2.1”项方法进行转化，培
养基以及其他转化条件不变。从獐牙菜苦苷接种到
培养基中开始培养 5 d 后，收集培养液，测定转化
率。结果见表 9。从产物的产量上看，培养温度在
28～32 ℃时，温度影响不十分明显。温度的影响
包括有利和不利的两个方面。有利方面是随着温度
的上升，细胞新陈代谢速率加快，生长比较迅速，
有利于化合物的生成，不利的方面是随着温度的再
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升高，组成细胞的蛋白质、核酸等对高温敏感的
大分子会遭受不可逆的破坏以及副反应物较多。故
采用相对较低的温度（28 ℃）进行反应，以减少
副反应物的生成。
表 9 不同温度对转化率的影响
Table 9 Effect of various temperatures
on biotransformation ratios
温度/℃ 獐牙菜苦苷转化率/% 獐牙菜新素生成率/%
28 91.9 6.45
30 89.7 6.70
32 90.2 6.09

2.3.11 獐牙菜苦苷生物转化优化条件的验证 选
取优化的使獐牙菜新素的生成率最高的因素，即葡
萄糖 10 g/L、蛋白胨 5 g/L、酵母膏 5 g/L、KH2PO4
5 g/L、MgSO4 1 g/L，CaCl2 1 g/L，接种量 0.5%，
底物加入量 1 mg/mL，28 ℃，pH 6，进行獐牙菜苦
苷生物转化，结果见表 10。
表 10 验证试验结果
Table 10 Results of verification test
组别 獐牙菜苦苷转化率/% 獐牙菜新素生成率/%
1 95.35 8.77
2 93.49 8.69
3 90.89 7.98
平均 93.34 8.48

3 讨论
本实验以获得较高的獐牙菜新素生成率为目
的，对黑曲霉转化獐牙菜苦苷的工艺进行优化，选
取了碳源、氮源、金属离子、磷酸盐、生长因子等
因素进行培养基的优化，从实验数据上来看选用的
碳源为葡萄糖，原因可能是葡萄糖作为单糖更易于
菌体吸收，选用的氮源为蛋白胨，可能因为蛋白胨
作为迟效氮源有利于代谢产物和酶的生成，选用
Mg2+、Ca2+金属离子参与到转化中，对生成率有提
高的作用，同时还选择了磷酸盐和生长离子共同完
成转化，优化后的培养基为：葡萄糖 10 g/L、蛋白
胨 5 g/L，酵母膏 5 g/L，KH2PO4 5 g/L，MgSO4 1 g/L，
CaCl2 1 g/L；又对转化时间、初始 pH 值、转化温度、
接种量和底物加入量等转化条件进行考察，通过对
实验数据的分析确定了转化时间为 5 d；初始 pH 值
选择 6.0，使菌体在代谢过程中产生的酸性不至于使
菌体失活；接种量选择了 0.5%，既可以满足转化的
最大需要，又不至于使代谢产物进一步代谢分解；
底物加入量选择 1 mg/mL 既可以使生成率达到最
大，又不至于对菌体产生毒性；所以确定转化条件
为：初始 pH 6.0，接种量 0.5%，底物加入量 1 mg/mL，
28 ℃，培养 5 d。对优化后的转化条件进行 3 批验
证，结果表明黑曲霉转化獐牙菜苦苷生成獐牙菜新
素的生成率稳定在 8%左右。
参考文献
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