全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 10 期 2011 年 10 月

• 1939 •
原托品类生物碱离子对化合物结构探讨
张 雪 1, 2，曾建国 2, 3*，杜方麓 1，李文亮 1, 2，刘发宝 1, 2
1. 湖南中医药大学，湖南 长沙 410208
2. 湖南省中药提取工程研究中心，湖南 长沙 410331
3. 湖南农业大学，湖南 长沙 410007
摘 要：目的 将原托品类生物碱（原阿片碱和别隐品碱）分别与盐酸、有机酸（苯甲酸、水杨酸等）制成盐，对获得的盐
进行波谱分析。方法 通过酸碱反应制备生物碱盐，获得的结晶进行 1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、HSQC、HMBC
测定。结果 所获得 5 个化合物的波谱特征不是简单的酸碱两部分的叠加。结论 波谱数据说明原托品类生物碱有机酸盐与
原托品类生物碱无机酸盐相比产生了变化。
关键词：原托品类生物碱；原阿片碱；别隐品碱；有机酸；离子对化合物
中图分类号：R284.11 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)10 - 1939 - 06
Investigation on structure of protopine alkaloid ion-pair compounds
ZHANG Xue1, 2, ZENG Jian-guo2, 3, DU Fang-lu1, LI Wen-liang1, 2, LIU Fa-bao1, 2
1. Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, China
2. Herb Extract Engineering Research Center, Hunan Province, Changsha 410331, China
3. Hunan Agricultural University, Changsha 410007, China
Key words: protopine alkaloides; protopine; allocryptopine; organic acid; ion-pair compounds

由于抗生素的滥用，细菌对各类抗生素的耐药
性呈现快速上升趋势。面对日益严重的细菌耐药性
问题，减少耐药菌株的生成和研制新的抗菌消炎药
物成为21世纪医药学界的重要课题。罂粟科博落回
属植物博落回 Macleaya cordata (Willd) R. Br. 中
的总生物碱有很好的抗菌杀菌作用，在欧美一些国
家已替代抗生素应用于畜牧业，其主要有效成分为
血根碱（sanguinarine）、白屈菜红碱（chelerythine）、
原托品类生物碱（protopine）等[1-2]。这些生物碱可
以与一些酸性成分（如皂苷、黄酮等）形成复合物[3]，
其中与有机酸结合形成的化合物称为离子对化合物。
已有研究表明博落回总碱具有抗菌[4]、抗肿瘤[5-6]、提
高免疫功能[7]等功效。本实验将其中的原托品类生物
碱与有抗菌作用的苯甲酸、水杨酸等有机酸制成离子
对化合物，以期达到改善药物吸收、提高生物利用度、
扩大抗菌谱的效果。近年来，一些生物碱生成的复盐
在临床已有应用，如毛果芸香碱与海藻酸生成的复盐
在眼用膜剂中的疗效比毛果芸香碱盐酸盐显著，与眼
睛接触时间可持续20 h以上[8]；甘草酸与苦参碱类生
物碱成盐后，保护肝细胞的作用增强[9]；小檗碱甘草
酸盐是无刺激性气味的胃肠道反应的治疗药[10]。
原托品类生物碱分子的十元环内氮原子和
C-14 原子之间有一种类酰胺的相互作用，具有成环
的趋向 [11]。本实验对这类生物碱中的原阿片碱
（protopine）或别隐品碱（allocryptopine）及其与酸
成盐后形成的原托品类生物碱盐酸盐、原托品类生
物碱有机酸离子对化合物的结构进行了研究，并通
过 UV、IR、MS、13C-NMR、1H-NMR 等证明原阿
片碱成盐后跨环相互作用已使氮原子和 C-14 原子
之间形成稳定的单键，致使十元环变成 2 个六元环，
整个分子由原托品型生物碱骨架转变成为氢化原小
檗碱型生物碱基本骨架，且所获得的生物碱盐波谱
数据说明原托品类生物碱有机酸盐与原托品类生物
碱无机酸盐相比产生了变化。
1 仪器与材料
DF—1 集热式恒温磁力搅拌器，RE52—99 旋

收稿日期：2011-03-26
基金项目：科技部国际合作项目（2009DFA31270）
作者简介：张 雪，女，湖南中医药大学药学院 2008 级硕士研究生，研究方向为天然药物化学。
*通讯作者 曾建国 Tel: (0731)83281556 Fax: (0731)83283277 E-mail: ginkgo@world-way.net
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转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂），岛津 IRAffinity—1
傅里叶变换红外光谱仪，Waters 484紫外检测器，Trace
DSQ 质谱仪（Thermo Finningan 公司），Bruker Avance
III 核磁共振仪（400 MHz，德国布鲁克公司）。纯净
水，所用试剂均为分析纯（天津市博迪化工有限公
司）。原阿片碱、别隐品碱为罂粟科博落回属植物博
落回 Macleaya cordata (Willd) R. Br.中提取（湖南美可
达生物资源有限公司，质量分数 98%）；苯甲酸、水
杨酸（天津市博迪化工有限公司，质量分数 99%）。
2 方法
2.1 原阿片碱盐酸盐的制备
将原阿片碱 1.000 g 用氯仿加热回流至完全溶
解，缓慢滴加过量浓盐酸至 pH 1～2，继续反应 1 h，
冷却，沉淀滤过，氯仿洗涤，干燥即得原阿片碱盐
酸盐 1.225 9 g，收率 90%。
2.2 原阿片碱（或别隐品碱）有机酸盐的制备
将原阿片碱（或别隐品碱）盐酸盐 1.000 g 在
70 ℃下制成质量分数 0.2%～2%的水溶液；将有
机酸的钠盐按原阿片碱（或别隐品碱）盐酸盐等
摩尔量在 70 ℃下制成质量分数 1%～10%的水溶
液；将上述溶液在 70 ℃下混合，不断搅拌，反
应 1.5 h，冷却，沉淀滤过、干燥即得原阿片碱（或
别隐品碱）有机酸离子对化合物（图 1），收率
89%～93%。


A B C
图 1 原阿片碱苯甲酸（A）、原阿片碱水杨酸（B）离子对化合物及别隐品碱水杨酸离子对化合物（C）
Fig. 1 Protopine benzoic acid (A), protopine salicylic acid (B), and allocryptopine salicylic acid ion-pair compounds (C)

2.3 原托品类生物碱盐酸盐和有机酸离子对化合
物的 NMR 谱归属
用 Bruker Avance III 核 磁 共 振 仪 测 定
1H-NMR、13C-NMR，400 MHz，溶剂 DMSO-d6。
原托品类生物碱盐 13C-NMR谱和 1H-NMR谱信号
归属见表 1～3。
2.4 溶解度试验
按照《中国药典》2010 年版溶解度测定方法测
定原阿片碱（Pro）、别隐品碱（All）、苯甲酸（P）、
水杨酸（Sa）、原阿片碱苯甲酸离子对化合物（PB）、
原阿片碱水杨酸离子对化合物（PSa）、别隐品碱水
杨酸离子对化合物（ASa）在水、甲醇、乙醇中的
溶解度。
3 结果与讨论
3.1 原托品类生物碱盐酸盐成盐后的结构转变
原阿片碱的 IR图谱显示 1 674 cm−1的羰基吸收
峰。研究原片碱盐酸盐的结构时发现其与原阿片碱
有明显不同，原阿片碱盐酸盐的 IR 无羰基吸收峰，
而出现 2 960 cm−1 的羟基吸收峰。
由于原阿片碱与盐酸成盐后含有手性原子，所
以用 NMR 谱仪研究其结构时，立体异构的影响会
使碳谱复杂化，因此综合考察其立体规整性，将原
阿片碱与原阿片碱盐酸盐 1H-NMR 谱对照，δH 3.05，
2.93的信号应归属于N-CH3的质子。结合HSQC谱，
与以上 3 个氢发生直接相关的 δC 42.63，44.56 可被
指定为 N-CH3碳信号。从氢谱中可以观察到原阿片
碱盐酸盐的 N-CH3 质子信号相比原阿片碱 δ 值明
显增大，这是由于氮原子和 C-14 原子形成稳定单键
后变为 N＋，电负性增大，使 N-CH3 质子信号的 δ
值移向低场。将原阿片碱与原阿片碱盐酸盐
1C-NMR 谱对照可以看到：δC 194.9 所示的 C-14 信
号消失，出现了 δC 92.1 和 92.9 两处碳信号，这正
是由羰基变成联接羟基和季铵基的 C-14 季碳原子；
C-14 原子的还原，使 C-13、C-4a 和 C-14a 的化学
位移明显移向高场，C-8、C-8a 及 N-CH3也受到一
定影响（图 2）。
3.2 原托品类生物碱成盐后的构型变化
以原阿片碱为例，其与盐酸成盐后，生成两个
手性原子即 C-14 和 N-7，两个手性中心形成 4 个光
学异构体。当这两个手性原子为 S 构型时，为反式，
氮甲基和羟基分别位于环平面的上下方。其对映体
两个手性原子均为 R 构型，这一对对映体为稳定构
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表 1 原阿片碱和原阿片碱盐酸盐 13C-NMR 和 1H-NMR 数据
Table 1 13C-NMR and 1H-NMR data of protopine (Pro) and protopine hydrochloride (PCl)
Pro[12] PCl 碳位
δC δH δC δH
1 108.2 6.94 (1H, s) 106.1, 106.7 7.11, 7.33
2 146.3 148.6
3 148.0 147.5
4 110.5 6.68 (1H, s) 108.6 6.89
4a 135.8 125.0
5 31.8 2.58 (2H, s) 23.4, 23.9 3.24, 3.28
6 57.8 2.62 (2H, s) 53.8, 53.1 3.71, 3.93
7N-CH3 41.5 1.96 (3H, s) 42.6, 44.6 3.05, 2.93
8 50.8 3.61 (2H, s) 55.3 4.54 (2H, AB 系统, J = 6 Hz)
8a 117.9 148.8
9 146.0 146.1
10 145.9 144.0
11 106.7 6.71 108.9 6.83, 6.74 (1H, d, J = 8 Hz)
108.9
12 125.1 6.71 122.7 6.99, 6.95 (1H, d, J = 8 Hz)
121.9
12a 128.9 109.6
13 46.5 35.1 3.29 (1H, d, J = 18 Hz)
4.05 (1H, d, J = 18 Hz)
14 194.9 92.1, 92.9 8.71, 8.81 (OH)
14a 136.2 125.0
2-O-CH2-O-3 101.2 5.98 102.1, 102.3 6.09～6.10
9-O-CH2-O-10 100.9 5.95 102.1, 102.3 6.09～6.10

型，波谱数据相同（图 3-A）。当两个手性原子一个
为 R，另一个为 S 时，为顺式，氮甲基和羟基位于
环平面的同一方，同在上方或同在下方，互为对映
体（即第 7 位 R，第 14 位 S，反之第 7 位 S，第 14
位 R，图 3-B）。由于空间障碍，这一构型不稳定。
原阿片碱盐酸盐的碳谱和氢谱数据可以看到相应位
置有两组数据，正可以说明这一点。
然而，原阿片碱（或别隐品碱）与有机酸（如
苯甲酸、水杨酸、黄芩苷等）生成的离子对化合
物的碳谱和氢谱在相应位置上就只有一个数据
（表 4、5）。这是因为这些有机酸的相对分子质量
较大，与原阿片碱成盐时由于空间位阻作用，使得
C-C 单键不能自由旋转，引起结合在 N-7 和 C-14 上
的原子或基团选择能量最低的空间排布方式。因此，
原阿片碱有机酸离子对化合物仅以反式构象存在。
3.3 原托品类生物碱有机酸离子对化合物成盐后
对比研究
本实验通过测定原托品类生物碱有机酸离子对
化合物的 1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、HSQC、
HMBC，发现生成的离子对化合物中两个离子同时
存在，且两个离子结合后两者之间存在一定影响，
成盐前后 7（N-CH3）、14、6、8、11、12 位的信号
均有明显变化。
原阿片碱 1H-NMR 中 δH 1.96 (3H, s) 的信号
是 N-CH3 的质子峰，而原阿片碱有机酸离子对化
合物 1H-NMR 谱的 7 位 N-CH3 信号较原阿片碱，
化学位移值明显移向低场。另外，原阿片碱（或
别隐品碱）无机酸盐与原阿片碱（或别隐品碱）
有机酸盐 N-CH3 质子信号存在显著差异，如原阿
片碱盐酸盐 δ7-H 3.05，2.93，而原阿片碱苯甲酸离
子对化合物 δ7-H 2.03，相差约 1，推测是由于与生
物碱成盐的酸的酸性差异和屏蔽效应共同作用引
起的。这种现象在 6 位和 8 位也同样存在。盐酸
（PKa：−2.2）酸性远大于有机酸，而水杨酸（PKa：
2.98）因含有吸电子基团羟基且能形成分子内氢
键，其酸性比苯甲酸（PKa：4.20）略强，与原阿
片碱成盐时离子化趋势更强。因此随着酸性的减
弱，原阿片碱（或别隐品碱）盐酸盐、水杨酸盐、
苯甲酸盐的 7 位 N-CH3 δH 与成盐前的碱相比变化
依次减小；原阿片碱与苯甲酸成盐时，N-CH3 上
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 10 期 2011 年 10 月

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表 2 别隐品碱、别隐品碱盐酸盐、别隐品碱水杨酸离子对化合物 13C-NMR、1H-NMR 数据
Table 2 13C-NMR and 1H-NMR data of allocryptopine (All), allocryptopine hydrochloride (ACl), allocryptopine
salicylic acid ion-pair compound (ASa)
All ACl ASa
碳位
δC
[12] δH δC δH δC δH
1 108.6 6.91 108.7 6.87 106.6 7.25
2 145.5 147.3 148.5
3 147.5 148.5 145.3
4 109.8 6.77 113.8 7.11 108.8 6.85
4a 135.4 126.3 121.5
5 31.8 2.48 23.9 3.06～3.35 24.1 3.09～3.34
6 57.1 2.49 56.1 4.67 (2H, AB 系统, J = 12.3 Hz) 55.8 4.52,4.59
53.8
7N-CH3 40.6 1.75 40.6, 42.4 2.91～3.60 42.8 2.90 (3H, s)
8 49.8 49.0 3.16, 4.18 (J = 4.4 Hz) 53.7 3.69
8a 128.2 126.3 148.5
9 151.1 151.0 151.1
10 147.1 145.2 147.2
11 110.3 6.90 106.7 7.31 113.7 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz)
12 127.2 6.83 125.1 7.04 125.2 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz)
12a 129.2 121.1 120.7
13 45.9 35.0 3.30, 4.01 31.1 2.09
14 192.8 92.0 8.71, 8.87 (OH)
14a 132.3 122.8 122.9
2-O-CH2-O-3 100.6 5.97 102.0 6.06 102.0 6.06
CH3-O-9 60.1 3.76 60.7 3.82 60.6 3.80
CH3-O-10 55.1 3.63 56.4 3.80 56.4 3.82
1′ 171.8
2′ 163.4
3′ 163.4
4′ 116.3 6.60 (1H, d, J = 8.4 Hz)
5′ 131.9 7.11
6′ 116.3 6.60
7′ 130.4 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz)
的氢核位于苯环大 π 键与-OCO-基团共轭形成的
诱导磁场的正屏蔽区，故 δ 值移向高场，因此原
阿片碱苯甲酸离子对化合物 δ7-H 2.03 与成盐前的
原阿片碱相比差别不大。此外，原阿片碱（或别
隐品碱）盐酸盐成盐后 C-14 均从 δC 190 附近移向
92 附近，这正是原本的羰基碳信号变成连接羟基
和季铵基的 C-14 原子的表现；而原阿片碱（或别
隐品碱）苯甲酸、原阿片碱（或别隐品碱）水杨
酸离子对化合物在 δC 190 附近的碳信号消失，而
δC 92 附近也未出现 C-14，推测是由于与其他信号
重叠（表 4、5）。
综上所述，原托品类生物碱离子对化合物的
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表 3 原阿片碱苯甲酸离子对化合物和原阿片碱水杨酸离子对化合物 13C-NMR 和 1H-NMR 数据
Table 3 13C-NMR and 1H-NMR data of protopine benzoic (PB) acid ion-pair compound and protopine salicylic acid (PSa)
ion-pair compound
PB PSa
碳位
δC δH δC δH
1 107.6 7.01 106.7 7.22
2 145.7 146.1
3 147.9 148.4
4 110.4 6.79 109.0 6.85
4a 116.7 126.1
5 29.4 2.87 24.7 3.12 (2H, t)
6 56.9 2.68 54.2 3.2～3.8 (2H, t)
7N-CH3 41.8 2.03 (3H, s) 43.0 2.83 (3H, s)
8 51.9 3.71 54.5 4.45 (2H, s)
8a 145.8 146.1
9 145.8 147.0
10 146.0 144.3
11 107.1 6.71 (1H, d, J = 8 Hz) 108.6 6.78 (1H, d, J = 8 Hz)
12 124.8 6.74 (1H, d, J = 8 Hz) 122.8 6.92 (1H, d, J = 8 Hz)
12a 131.4 124.5
13 44.4 3.71 54.2 3.62 (2H, s)
14a 116.7 119.9
2-O-CH2-O-3 101.3 5.97 102.1 6.08 (2H, s)
9-O-CH2-O-10 101.6 5.99 101.9 6.05 (2H, s)
1′ 168.2 171.9
2′ 132.6 110.7
3′ 129.7 7.93 (2H, d, J = 7.2 Hz) 163.2
4′ 128.8 7.43～7.47 (2H, m) 116.4 6.64 (1H, d, J = 8 Hz)
5′ 134.5 7.53～7.57 (1H, m) 132.3 7.16 (1H, t, J = 8 Hz)
6′ 与 4′-位为磁等同核 116.7 6.60 (1H, t, J = 8 Hz)
7′ 与 3′-位为磁等同核 130.4 7.64 (1H, d, J = 8 Hz)


图 2 原阿片碱盐酸盐成盐后的结构转变
Fig. 2 Structural transformation of protopine hydrochloride
波谱数据与原托品类生物碱无机酸盐相比，发生
了变化，且并不是简单的酸碱两部分的叠加。
3.4 溶解度试验结果
试验结果表明：在室温（20±2）℃，原托品
类生物碱与有机酸成盐形成离子对化合物后，在
水中和有机溶剂（甲醇、95%乙醇）中的溶解度
相对于生物碱原型化合物均有不同程度的提高，
结果见表 6。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 10 期 2011 年 10 月

• 1944 •
O
O
N
HO
CH3
O
O
14
4 5
6
8
13
1
11
12
S S

HO
CH3
N
O
O
O
O
14
4
1
13
12 11
5
6
8
S
R

图 3 原阿片碱盐酸盐成盐后反式（A）和顺式（B）构型
Fig. 3 Trans- (A) and cis- (B) configurations of protopine hydrochloride
表 4 原阿片碱有机酸离子对化合物 NMR 数据比较
Table 4 NMR data comparison of protopine organic acid ion-pair compounds
Pro[10] PCl PB PSa
位置 δC δH δC δH δC δH δC δH
6 57.8 2.62 53.8, 53.1 3.71, 3.93 56.9 2.68 54.2 3.2～3.8
7N-CH3 41.5 1.96 42.6, 44.6 3.05, 2.93 41.8 2.03 43.0 2.83
8 50.8 3.61 55.3 4.54 51.9 3.71 54.5 4.45
11 106.7 6.71 108.9, 6.83, 6.74 107.1 6.71 (d) 108.6 6.78 (d)
12 125.1 6.71 122.7, 6.99, 6.95 124.8 6.74 (d) 122.8 6.92 (d)
14 194.9 － 92.1, 92.9 8.71, 8.81 － － － －

表 5 别隐品碱有机酸离子对化合物 NMR 数据比较
Table 5 NMR data comparison of allocryptopine organic
acid ion-pair compounds
All ACl ASa 位置
δC
[13] δH δC δH δC δH
6 57.1 2.49 56.1, 53.8 4.67, 3.80～4.00 55.8 4.52, 4.59
7N-CH3 40.6 1.75 40.6, 42.4 2.91～3.60 42.8 2.90
8 49.8 － 49.0 3.16, 4.18 53.7 3.69
11 110.3 6.90 106.7 7.31 113.7 7.13 (d)
12 127.2 6.83 125.1 7.04 125.2 7.00 (d)
14 192.8 － 92.0 8.71, 8.87 － －

表 6 溶解度实验结果
Table 6 Results of dissolubility
样品 水 甲醇 95%乙醇
Pro 不溶 极微溶解 极微溶解
All 不溶 极微溶解 极微溶解
P 微溶 易溶 易溶
Sa 微溶 易溶 易溶
PB 极微溶解 微溶 微溶
PSa 极微溶解 微溶 微溶
Asa 极微溶解 微溶 微溶
参考文献
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