全 文 :2016
y
4
z Ó
41
âÓ
8
}
Vol41,No.8 April,2016
¡¢£$¤¥F¦S¦§¨o·m8
,&
,¬Q©¹
y#Þ
,
5Þ
,
$LM
,
G:r
,
wN
(
ØÙSehñ hñg
,
ØÙ
712046)
[
wx
]
¡¢£$¤¥F¦©S¦§¨Îqo·m8Ä,&®Ô¡¢£²S¦§¨¯°ÄQ©¹
。
ã^bcóo·sÀguÜçÛ}0riF
(ISO)
u±S¦§¨Îq
,
ÕÖ´×
FFLMN
ÉNPÒUOJù½É¨
,
HPLCUV
¨©o·¨¦$¤¥Fr
,
ÕÖQUõ
FFLMN
¡¢£©´»Îq´o·m8,&ÚÛ
。
UO
,
°
ëÚ©!xOJù¨¦$
IL6
SOD
̹
,
á±,
¬â§
。
ä+
,
©´S¦§¨Îq´o·¨¦$¤¥Fr,
&OHØþÎq
,
2
´ª«,&Ð=
,
¤¥F¦©
AUC0∞ =(11451±3228)mg·h·L
-1,AUC0t=
(14047±3765)mg·h·L-1,Cmax=(5623±140)mg·L
-1。
ºR´
AUC0∞ =(68849±503969)mg·h·L
-1,AUC0t=
(58312±45802)mg·h·L-1,Cmax=(18456±7517)mg·L
-1。
¨¦$
SOD
Íøù¯O
,IL6
røùÀ
。
+Ô
©´Q
,
u¡¢£$¤¥F¦S¦§¨o·¨¦$¨,rO
,
ÎMr1
,
ËÉÜ°rO
,¨
¦$¤¥FrÔ¡¢
£²S¦§¨¯°B©
,
ö÷¯O
SOD
Í
,
y±
IL6
Ä
。
[
yz{
]
u¡¢£
;
¤¥F
;
S¦§¨
;PKPD;SOD;IL6
[
st)(
] 20151122
[
R
]
JÖ×fñd¥
(81373944);
ØÙºfñÈ
(2012KTCQ0313)
[
uq?v
]
G:r
,Email:wcl3433@163com;
wN
,Email:466470606@qqcom
[
?v
]
y#Þ
,
Õij¦
,
Sh
4E4¿Eij
,Email:466470606@qqcom
EffectofpuerarininLongmainingformulaonpharmacokinetics
pharmacodynamicscorrelationinratswithmyocardialischemia
DONGLinjuan,ZHANGWenjuan,LIUShiyu,WANGChangli,SONGXiao
(SchoolofPharmacy,ShaanxiUniversityofChineseMedicine,Xianyang712046,China)
[Abstract] TostudythepharmacokineticsofpuerarinincompoundLongmaining(FFLMN)innormalratsandmyocardialischemia
rats,andinvestigateitscorelationwithantimyocardialischemiaefectofFFLMNModelsofmyocardialischemiaratswereproduced
bysubcutaneousinjectionofisoproterenol(ISO),thenFFLMNextractsolutionwasadministeredbygavageOrbitalsinusbloodsam
plingwascolectedatdiferenttimepointsaftergavageHPLCUVmethodwasappliedtodeterminetheconcentrationofpuerarinin
plasma,andcomparethediferenceinpharmacokineticsbetweennormalratsandmodelratsafterapplicationofsamedoseofFFLMN
Meanwhile,microplatereaderwasusedtodetermineIL6andSODactivitiesinplasmaofdiferenttimepoints,anddrawdoseefect
curveTheresultsindicatedthatthepharmacokineticsofpuerarinconformedtothetwocompartmentmodelinbothnormalgroupand
myocardialischemiamodelgroupInthecomparisonofmainpharmacokineticparametersbetweentwogroups:AUC0∞ =(11451±
3228)mg·h·L-1,AUC0t=(14047±3765)mg·h·L
-1,Cmax=(5623±140)mg·L
-1innormalgroup;AUC0∞ =
(68849±503969)mg·h·L-1,AUC0t=(58312±45802)mg·h·L
-1,Cmax=(18456±7517)mg·L
-1intreatment
groupTheSODlevelwassignificantlyincreasedandIL6concentrationwassignificantlydecreasedinplasma,indicatingthatascom
paredwiththenormalgroup,puerarininFFLMNhadahigherplasmaconcentration,slowereliminationrateandhigherbioavailability
Therefore,puerarinconcentrationinplasmahascorelationwiththeantimyocardialischemiaefectofFFLMN,whichcouldincrease
SODlevelandinhibitthereleaseofIL6
·5351·
2016
y
4
z Ó
41
âÓ
8
}
Vol41,No.8 April,2016
[Keyword] FFLMN;pueraria;myocardialischemia;PKPD;SOD;IL6
doi:10.4268/cjcmm20160828
xSÁæ`x¾&¢¨*mË&¢â&ª_Á
í=ÖĨ*©ãÒSM
,
¡ÊóS¦§¨
、
§
、
ÿÛí{%ÄSÁ
。
¡Ëy
,
Sk¨*3ÁÊ
éó[,Q;13wG¥Ä3Á
。
¾¿!Ë´7
¦
2008
ym@
,
w3ÛSw=$B
29%
æÛÞS
k¨*3Á
[1]。
É]äûSk¨*93ÁÊé
ówGARÄ[Y;oEF
。
u¡¢£
(FFLMN)
æUÁK$A,o
ÇA®kÁ&¤zÇ¥¥¼ÈXØyÄÅ.V
Ä.
。
wU¤¥
、
_ª
、
Dy¡
、
å~
4
ï
,´Ê
,
B@<̨@<
、
_ºÄʬ
,
¦ÄÅ
rª«°ÞºR$VV{%ÄXÒá
、
Á½æº
、
Àm°Dç®ÆV%ÄSç
、
®è
、
Ã3ÖÀ
¾
[2]。
$¤¥æwÄD,
,
×P,è
+
¤¥$ª«B¬Êµ¤¥F:BÄ!x¾&¢
,
0
tS¦P
,
0t4¸M
,
²S©
,
¨ÆÖ¯
°
。
Vç
,
u^礥Fé`¹Êµn¨©
,
(
e¡¢£¦o·m8Ä,&
。
PKPD
æ`-,É&ç»,¬&çQä
H
,
45ófmÔ,ÉJÄ~Q¯°
。
®$
,
fm
¶Þ,Éį°Õç°,&Îq+{
,
B
、
µ
@
、
P
、
ðe
4
YM
,
¦Îq$çm8¨,r
1OJÄ_n+{
。
,ɶÞfmį°Õç
¦,¬Îq$45
,
0{¬ê1rí_Ä,
¬&ç
[34]。
u½.çS¦§¨o·é½.
&ÉÎq
,
ç
FFLMN
$ª«,¬Êµ¤¥Fé,P
`
,
çN_Éé_ë
(SOD)
0,F
6(IL6)
é,¬`
[57],
bc
PKPD
Îq
,
öÏ
FFLMN
¦S¦§¨o·$,&,¬ÄQ©¹
,
éÄ
ŲSk¨*3Á/Hè×¼
[8]。
1
XL
U3000
q4QO¬PQR¥Ú
,
Û%|¢¾
B&(DE
;ThermoHypersilGOLDC18R¥(46
mm×250mm,5μm);iMarkëÚ,BioRadLabora
tories,Inc;YZN50
NOMX$±
(
)
åf
,
235B2ARÿìBC¸eDEuG
;
N1200B,EYELA
UâÂmÚ
,
rHeÚÃBCD
E
;DZF6050
X$Z
,
rHå&BCDE
;HH
2
qUåãÆ
,
23&çÚÃBCDE
;
KH400KDE
qOÊ= NvjhwÃ
,
ÎycNvÚÃBCDE
;1/1
ü
JMB5002
U-!Í
,
Ã4ê;l.ÿìBCDE
;XYJ2
!O
MªSf
(
pð
)
å§ÚÃj
;
%&ªSÚ
,
DUC23050J00,
Ö¡NO`M&(BCDE
;
MS2IKA
U¸OHòÍÃ
,
23TH&(BCDE
。
¤¥F¶#[
,
7r≥98%,ÑÈ$%[,[
¨!
®
,
Î<
110752201313;
Dy¡
、
_ªÑÈ
KÍNç$,DE
;
¤¥,XÑȱëî>$
,BC¸eDE
,
ÁK$A,o,®Ë
,¤
þ¤zd!é{&ÈÉg¤Ä¥
4
;
å~ÑÈÁKehp4Èn-åZ[DE
,
ÁK$A,oË,¤
þV%í¤zd!é[
å~
。
N_Éé_ëB¼ÑÈ93bÊËÉg
V
;IL6,ELISA
©!B¼ÑÈ
R&D
DE
;
ÜçÛ}0riF
(isoproterenol,ISO)
ÑÞ
Sigma
D
E
;
ì¯
(
ôõµ=
95%)
»È_ÅguPÑÈ
*9,`âJBCDE
,
Î<
1408132701;
Zæ×
-¼FÅÑÈ!b4!ç_BBCDE
,
Î<
20131029;
æ
、¯
{éR¥7
,
é-..7»
,
®xBéµî7
。
h/ѹ
SD
o·
,
m;
(280±20)g,
ÑÞ$
%wC~Ó~Ao½.&É$S
,
HÐD
<
SCXK(
~
)2012006。
&ÉÒÉÞÁK$A,o
,®,è½.þ
,
/&ÉÒL
,
ÈU
,
½.ù{Q
,
ÈU
。
°
DAS211
,P&çp¶¨,r
n=¼±è
,
°Ø¸þÎqDMª«&çÐ=
,
½.=¼ç 珋x±s+H。
2
#
21
,Éıì
¤¥
1200g,
_ª
800g,
Dy¡
800g
Þ ¸$
,
i
8
õ
70%
ì®]
,
3
,
|
2h,
Hñ
3
P
,
ɯ
,
ªS
,
P
3000mL,
ѱèÄ
AB8
o$×E
3000g
§
,
wfï
,
r&
,80%
¯
05BV
·h-1
w
,4BV
sww
,
wP
,
ɯ
,
ã
,
X$
。
u±¤¥
_ª
Dy
¡
å~
3∶2∶2∶1
iµtÄå~
,
O=
,
±Ê
·6351·
e<Ö
:
¡¢£$¤¥F¦S¦§¨o·m8,&
,¬Q©¹
FFLMN
É
。
22
S¦§¨Îq±ì
SD
o·
10
G
,
°
10%
HÈøNPç
30
mL·kg-1
o·¨©gu°ê
,
í!¦)
r
,
-¼¾U;io·ÀsÀ
,
-SUq?r
Ë
1mV=20mm,
*Mr
50mm·s-1,
m!
15min
Ⅱ{T0õo·SUq。50mg·kg-1
sÀ
(sc)
Øùgu
ISO
菆
,
|!gu
1
,
#´,
3d,
u±S¦§¨Îq
。
Ó
2
!¡Î
,
©
!o·SUq
,
Ô¡ÎùSUqQ
,
ç
T
jîO
、
±þ¯éöÏS¦§¨Îq±ìÊÊÄ`
[9],
=å
5
G¡ÎÊÊÄo·
。
23
´,¨&Ä
-o·µé©´»Îq´
,
x
5
G
,
©´o
·
ig
ù޽ɢD$0¨
,
Îq´¦¢s
Àgu
ISO
30min
½É¢D$0¨
,
1
ig´
,
FFLMN
ÉNP
10mL·kg-1。
VBo
·´,
017,033,05,075,1,2,3,4,6,8,10,
12,24h
½É¢D¨ÁF_
EP
*$
,5000r
·min-1
%&ªS
10min,
rhP
,
-80℃
¶
Z
,
ì°
。
24
o·¨¦&[$¤¥FÄ©!
241
R¥Ïp
ThermoHypersilGOLDC18R¥
(46mm×250mm,5μm);õ&Qéæ
(21∶79),
õM
10mL· min-1;¨
©j(
250nm;
&õ
10μL;30℃。
242
¤¥F¶#[Äÿ±
]+ ¤¥F¶
#[
264mg
Þ
50mL
õX$
,
±Ê|
1mL
x
528
μgĶ#[NP¯éìP。°ær,ÿ
±Êôõrµeé
066,132,264,528,1056,
112,5280mg·L-1
Ĥ¥F¶#NP
,
Þ
4℃
¶ZB
[9]。
243
¨¦&[ıì
o·¨¦
100μL,
400μLæ,¸UòÍ3min,1000r·min-1ªS
10min,
w1rhP¦I$i
200μLæ
¬¸UªS
,
Hñ
2
rhP
。
%&ªS
Ú$
40℃
ªS
,
&[°õ&Q!
100μL,Nv10min,¸ UOH1min,¬ç1000r·
min-1
ªS
10min,
rhP
022μm4çï。
10μL,&。
244
VB[Äÿ±
FFLMN
É
2566g(
Q
Þ¤¥F
),
!
100L,
OH=
,
/o·
ÕÖ°
。
3
ä
31
#Ü9
311
R¥né-ǹ½.
$0¨¦$i
¤¥F¶#[NPÿ±Êx¤¥F
2112mg·L-1
¨¦&[NP
,igFFLMN30min
o·¨¦&[Ä
R¥né
,
R¥qlq
1,
ä+¤¥FÔ¨¦$
®x8>¹-ôĵª¬Þ
。
A
o·$0¨¦
;B
$0¨¦
+
¤¥F¶#[
;C
ÕÖ
FFLMN
É
30min
¨¦&[
。
q
1
o·¨¦$¤¥FR¥q
Fig1 Chromatogramsofpuerarininratsplasma
312
â§Ä±ì
¤¥FÙ¯¶#NP
,
ç
243
ÍÀ#±è
,
礥F¨,réÔ¤
,
C9Ë饤
,
Mâ§
,
§¹é
y=
06118x+00375,r=09997,
+¤¥F¦
066~528mg·L-1
§¹©ÙÞ
。
313
]+rB.
$0¨¦
100μL,µeÿ
±Êx¤¥Fôõré
2112,528,132mg·
L-1
Ĩ¦&[x
5
J
,
243
ÍÀ#±è
,100
μLõ&QuNBÞ¶Z8,Þ{8U[&[|
2h
©!
1
,
a©!
3
,
DM{8
、
{J]+
r
,
äl+
1,
{8»{J
RSD
<10%,
OH,
&¨©«v
。
·7351·
2016
y
4
z Ó
41
âÓ
8
}
Vol41,No.8 April,2016
+
1
{8
、
{J]+r
(n=5)
Table1 Intarday,interdayprecisions(n=5)
ôõr
/mg·L-1
{8]+r
RSD
/%
{J]+r
RSD
/%
2112 028 971
528 39 79
132 43 92
314
m!¹B.
$0¨¦
100μL,iO,
$
,
±
3
,ÒUôõr¤¥F¶#[NP
,
x
5
J
,
µeÜ9þ
4h,4℃
¶Z
4h,
-20℃
4u&Ë
3
,-20℃
7d
,
&[
243
ÍÀ#±è
,¨
©
,
DM&[m!¹
。
m×
&[$¤¥Fxõfø
,
þ
、
&ËÖ¾¿À
km!
,
®$O
、
$
、
±
3
,ôõrÄ
RSD
µ
eé
15%,092%,20%。
315
ÉB.
õ&Qÿ±O
、
$
、
±
(
Q
Þ¤¥Fôõr
2112,528,132mg·L-1)
[NPx
5
J
,
©!®C9˯é
A1。 $0¨¦
100μL,ÿ±¤¥FO、$、±3,rx 5J,
243
ÍÀ#±è
,
100μLõ&QuN,©
C9Ëé
A2。@ $0¨¦100μL,ç23ÍÀ
#±è
,
iO
、
$
、
±
3
,ÒUrĤ¥F¶
#NP
,
©ÄC9Ëé
A3。ç A2/A1é#É
,A2/A3¯é É,äl+2, É
»#ɦ«vÄò98
,
Vçã#Hè
Õn
[9]。
32
o·¨¦&[$
SOD
»
IL6
Ä©!
#B¼ü°erY¯
,
°ñïð_
#©!o·¨¦&[$
SOD
̹
,
ݲm[¸êS
#ëT¥ðB.
(ELISA)
©!¨¦$
IL6
r
。
+
2
¨¦$¤¥FÄÉ
(n=5)
Table2 Precisionofpuerarininplasma(n=5)
ôõr
/mg·L-1
#É
/%
RSD
/%
É
/%
RSD
/%
2112 9438±114 20 9039±889 454
528 9153±932 15 8775±317 262
132 8992±908 43 8890±1182 572
33
,P&çB.
©´ÔS¦§¨´o·
igFFLMN
É
,
¤¥F¨,r1OJ½&¿_
,
®,
O
â§lq
2,
ª«,&Ð=l+
3。
,&=
¼øH
FFLMN
$¤¥F¦©S¦§¨o·
m8Ä,&B¦[!ÄÚÛ
。
äH
2
´
JÄ
t1/2β,AUC0∞,CmaxÖ,&=¼Õà,Ô
©´Q
,
¤¥F¦S¦§¨o·m8¨,
rO
,
Þ
,
S¦m8ÎM1
,
ÿOJ
(
。
e$¤¥F¦S¦§¨3Áo·
m8ÄËÉÜ°rÔ©o·QËÉÜ°r
ooc
,
BÜÞ,¬m)
,
éÄÅHè°,
/½.×¼
[9]。
q
2
¤¥F¦o·m8Í,
Oâ§q
(珋x±s,n=5)
Fig2 Bloodconcentrationtimecurvesofpuerarininrats
(珋x±s,n=5)
+
3
¤¥FÄ,&Ð=
(珋x±s,n=5)
Table3 Comparisononpharmacokineticparametersofpuerarin(珋x±s,n=5)
´e
t1/2α/h t1/2β/h V/F/L·kg-1 CL/F/L·kg·h-1 AUC0t/mg·h·L-1
©
0974±1661 4131±1756 6062±3979 4517±1221 1145±3228
Áè
1252±0797 4816±1658 3217±1809 4893±1744 5831±45801)
´e
AUC0∞/mg·h·L
-1 Ka/h-1 Cmax/mg·L-1 Tmax/h
©
1405±3765 6578±3537 5623±1404 0563±0125
Áè
6885±50401) 2643±1843 1846±75171) 0800±01121)
g
:
Ô©´
1)P<005。
·8351·
e<Ö
:
¡¢£$¤¥F¦S¦§¨o·m8,&
,¬Q©¹
34
,Š
©´o·$0¨¦$
SOD
é
(15478±
429)U·mL-1,IL6
é
(3029±587)ng·L-1,
½.
mש´
SOD
»
IL6
¦ÕÖu
1OJ_Òø
,
ïbM=D
,
Ô©´Q
,
Î
q´o·$0¨¦$
SOD
é
(12421±1197)
U·mL-1,
øù±
,IL6
é
(7934±751)ng·
L-1,¯
Oø
。
+S¦§¨Îq¡Êóo·m8
§»kÀÄmË
。
Îq´o·´×
FFLMN
ɨ¦$
SOD
ÍBVɯ
,IL6
rø
±
,
Îq´
ig
´,o·¨¦$
SOD
Ô
IL6
1
OJ_O
¬_
,
lq
3,FFLMN
ÉÕç
B¬0to·S¦§¨V(ħ»kÀÖ
ØF
[10]。
q
3
S¦§¨o·
igFFLMN
ɨ¦$
SOD
̹
(A)
IL6
r
(B)
1OJ_â§
Fig3 CurvesofSODactivity(A)andIL6concentration(B)inplasmachangeswithtimeaftersdministrationofFFLMNinmyocardi
alischemiarats
35
,&Ô,¬Q©¹RH
×¼r{,&»,¬½.ä
,
¶S¦§
¨´
FFLMN
$`¹Êµ¤¥FÄ,&»,
¬=¼nRH
,
äH,&RHår
OJ
¬êâ§
,
lq
4。
qq$ÕçSåo·
igFFLMN
É
,¨
¦$¤¥FÄrÔ
SOD
̹¦
0~
072h
8浦c(
,072~1h
¤¥Fr
~æ¶À
,SOD
c(T]OÍ
,
SOD
~
À
,4h
SOD
Ä̹11µî©^
。
¨¦$
IL6
Är¦
0~05h
Ê[!Är¯µ¶
,05h
12¨¦$¤¥FrÄ#co
,IL6
Är~
±
,3h
¨¦$
IL6
r涵ީ
[11]。
q
4
o·¨¦$¤¥FrÔ
SOD
̹»
IL6
r_ÄQ©¹
Fig4 CorelationbetweenpuerarinconcentrationwithSODactivityandIL6concentration
4
ºÒ
u½.UO
FFLMN
$¤¥F¦S¦§¨
©o·m8Ä,&ÆÇ
,
äøH¦S¦§
¨Îqm8¤¥FĬøÞ©´
,
U
OPMr1Þ©´
,
7,ÚÛ[9êãæÔ
S¦§¨
“
D
”
QTÙÄ
,
+°
FFLMN
ºRS¦
§¨3ÁÄÄÅHè¹
,
45$AèÒrÄD¶
êÛl
[12]。
@[9Õö>Þ§¨fm+{%P
ÉÄÎMr1
。
½.$o·ÕÖÄõ¦Ä
Å°,oõ´Ä×ërcó
10
。
·9351·
2016
y
4
z Ó
41
âÓ
8
}
Vol41,No.8 April,2016
¡P,è
+
,
S
、
k¨*G,ÉIJS¦
§¨¯°Ø²_
、
²kD
、
Ä!x¾&¢ª_
、
¨*ßËz{¨*8sàñØ-
NO
Ä
ÖØ,f±Ä_
[13]。
uRFù}Ä,è
m
×
,FFLMN
¶Ý ¨,ÉÖØFV%ÄS¦§
¨&É:B[!ĺR»é¯°
[1415]。
u½
.æ¦_×ër
,
çS¦§¨o·¨¦$
SOD,IL6
ÍÔ¤¥FĨ,ré×¼bc
PKPD
Îq
,
[¸
ó
FFLMN
$¤¥F¦S¦§¨o·m
8,&
,¬Q©¹
,
bcó¡¢£Ä,¬
Ô,&U¸µî=[Îq
。
¦
$m×Áè´
o·¦
ig
¡¢£ ɨ¦$¤¥FÔ¬êB
[!rÄ×1
,
¦ù}^a
$m×
,
oØ
=,É:B_G×1
[16],
ZË7,×1Ä2Øo
%B
3
,
:
Ó
1
,æU¬êþ=ÖÄ
,
,ÉU$
LþWT¬êþX«[!ÄÍOJ
,
¡Ê¬ê
Ä×1
;
Ó
2
,æU,ɦ$Lþµ@qí¡
ÊÄ
;
Ó
3
,°æ,ÉÖ¬X«[!OJV¡
ÊÄ
,
dØ,ÉTX¬ê1øL
,
níÖ¬
1
[17]。
:mæò,×1V=ÖĬê×1o
X[¸¹º
。
UO
,FFLMN
$B
4
ï,É
,
f
UÞuÄu-¹»¬êÄØ&¹
,
@£
3
ï$,
Ä`ʵ¦ãºRS¦§¨3Á$æ¶+ZË
*U¯°®Ô,¬JÄ©ÙBCÞ[¸
。
[
~=
]
[1]
ß¡
,
$Ö
.
S¨*Ù=,ÉÄ
PKPD
Îq
3
[J]
K2,-.
,2011,26(5):387
[2]
¤Ü
,
ó
,
´\~
,
Ö
.
u¡¢£ÒUÿ,¬½
.
[J].
£$A,ok
,2014,16(7):7
[3]
þÁ
,
!
,
Dl5
,
Ö
.PKPD
Îq¦$,,&$Äê°
[J].
$Æ,
,2009,40(11):1830
[4] SheinerLB,StanskiDR,Vozehs,etal.Simultaneousmodeling
ofpharmacokineticsandpharmacodynamics:applicationtoDtu
bocurarine[J].ClinPharmacolTher,1979,25(3):358
[5]
h>
,
ð<&
,
,
Ö
.
xSÁÔkÀØ-
IL6、IL8、IL
10、hsCRP
TNF
ÄQ©¹
[J].
½°Ski¨*Á-
.
,2011,19(9):1446
[6]
ô¢
,
ë~
,
j¯
,
Ö
.
¤¥F¶o·£¸MS¦
§¨¬ÕgºÜÄ鯰²_êf±Ä¹º
[J].
$%½.-.
,2012,18(1):165
[7]
e<
,
£II
,
hÝB
,
Ö
.
¤¥ ɦ©S¦§
¨o·m8,ÉP&ç
[J].
$9,
,2015,13
(10):1054
[8]
õN
,
!í§
,
×i
,
Ö
.
ÏÐF¦ox¹k§¨o·
m8,&
,¬Q©¹
[J].
$%$,-.
,2014,
39(14):2751
[9]
èhÍ
,
çÕ9
,
o
,
Ö
.
ÏÆç
A
ÔÏÆç
B
0to·S
¦§¨¯°
[J].
$%$A,ví-.
,2007,14(9):
36
[10]
ö7|
,
Ö
,
ß
,
Ö
.
Ë¢guP$wÐx
Rg1,Rb1
¦S¦§¨o·m8Ä,&
,ŠH
[J],
$%$
,-.
,2014,39(7):1300
[11]
$B
,
!ß¡
,
a¢
,
Ö
.
ñº$:÷¦k§
¨Îqo·m8,&Ô,¬Q©¹
[J]
$Æ,
,
2012,43(3):546
[12]
a¢
,
Ò<ì
,
$B
,
Ö
.
ñº$ø-¦©
k§¨o·m8,&
[J].
$Æ,
,2010,41(4):
617
[13] DerendorfH,LeskoLJ,ChaikinP,etal.Pharmacokinetic/
pharmacodynamicmodelingindrugresearchanddevelopment
[J].JClinPharmacol,2000,40(12pt2):1399
[14]
!^
,
e<
,
èù
,
Ö
.
u¡¢£ÒU P¶:·
¸¹S¦§¨§ºÜÄ鯰
[J].
$,ß,ÔÄÅ,
è
,2015,26(5):618
[15]
ó
,
¤Ü
,´
\~
,
Ö
.
u¡¢£¶Ý ¨o·Ä
½.
[J].
$A,k
,2014,42(6):48
[16] ChuKM,HuOY,ShiehSM.Cardiovascularefectand
simuleaneouspharmacokineticandpharmacodynamicmodelingof
pimobendaninhealthynormalsubjects[J].DrugMetabDispos,
1999,27(6):701
[17]
§úí
,
°
.
,P&ç,¬&çäHÎq
3
[J].
$%,è@k
,2005,21(8):918
[
-0
]
·0451·