全 文 ：ＥｆｅｃｔｓｏｆＴａｎｇｗｅｉａｎｇｒａｎｕｌｅｏｎ５ＨＴ２ＡＲｉｎｒａｔｍｏｄｅｌｗｉｔｈ
ｄｉａｂｅｔｉｃｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ
ＱＩＡＮＱｉｕｈａｉ１，ＷＡＮＧＺｈｉｃｈｅｎｇ２，ＺＨＡＯＹｉ３，ＬＩＵＤａｗｅｎ３，ＱＩＡＮＷｅｉｂｉｎ３
（１．ＱｉｎｇｄａｏＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｑｉｎｇｄａｏ２６６０７１，Ｃｈｉｎａ；
２．ＯｒｉｅｎｔＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＢｅｉｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００２９，Ｃｈｉｎａ；
３．ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｉｎａｎ２５００１４，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｅｆｅｃｔｓｏｆＴａｎｇｗｅｉａｎｇｒａｎｕｌｅｏｎ５ＨＴ２ＡＲｉｎｒａｔｍｏｄｅｌｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ
（ＤＧＰ）．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｈｅｒａｔｓｗｉｔｈｄｉａｂｅｔｉｃｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｉｎｊｅｃｔｉｎｇａｌｏｘａｎａｎｄｇｉｖｉｎｇ２００％ ＲａｄｉｘＲｅｈｍａｎｎｉａｅｐｒｅｐａｒａｔａ
ｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓｒａｎｄｏｍｌｙ：Ｔａｎｇｗｅｉａｎｈｉｇｈｄｏｓａｇｅｇｒｏｕｐ，Ｔａｎｇｗｅｉａｎｌｏｗｄｏｓａｇｅｇｒｏｕｐ，ｍｏｔｉｌｉｕｍｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄｔｈｅ
ｍｏｄｅｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，１０ｒａｔｓｅａｃｈｇｒｏｕｐ．Ｅａｃｈｇｒｏｕｐｗａｓｉｒｉｇａｔｅｄｗｉｔｈｄｒｕｇｓｄｕｒｉｎｇｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇｔｈｅｍｏｄｅｌ．Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｙ，ｗｅｃｈｏｓｅ１０
ｒａｔｓｂｙｗａｙｏｆｎｏｒｍａｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．Ｆｕｒｔｈｅｒｍｏｒｅ，Ｔａｎｇｗｅｉａｎｈｉｇｈｄｏｓａｇｅｇｒｏｕｐｗｅｒｅｉｒｉｇａｔｅｄｓｔｏｍａｃｈｗｉｔｈｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ２０ｍｇ·ｋｇ－１
ａｎｄＴａｎｇｗｅｉａｎｇｒａｎｕｌｅ３１７５ｇ·ｋｇ－１；Ｔａｎｇｗｅｉａｎｌｏｗｄｏｓａｇｅｇｒｏｕｐｗｅｒｅｉｒｉｇａｔｅｄｓｔｏｍａｃｈｗｉｔｈｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ２０ｍｇ·ｋｇ－１ａｎｄＴａｎｇｗｅ
ｉａｎｇｒａｎｕｌｅ１５８８ｇ·ｋｇ－１；ｍｏｔｉｌｉｕｍｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗｅｒｅｉｒｉｇａｔｅｄｓｔｏｍａｃｈｗｉｔｈｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ２０ｍｇ·ｋｇ－１ａｎｄｍｏｔｉｌｉｕｍ３７５ｍｇ·ｋｇ－１
ａｎｄｔｈｅｍｏｄｅｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗｅｒｅｉｒｉｇａｔｅｄｓｔｏｍａｃｈｗｉｔｈｄｉｓｔｉｌｅｄｗａｔｅｒ．ＴｈｅｎｔｈｅｅｆｅｃｔｓｏｆＴａｎｇｗｅｉａｎｇｒａｎｕｌｅｏｎ５ＨＴ２ＡＲｗｅｒｅｏｂ
ｓｅｒｖｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｔｈｅｃｕｒａｔｉｖｅｇｒｏｕｐｈａｄｂｅｔｅｒｅｆｅｃｔｓｔｈａｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｉｎｌｏｗｅｒｉｎｇｔｈｅｂｌｏｏｄｓｕｇａｒａｎｄｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆ５ＨＴ２ＡＲｃｏｎ
ｔｅｎｔ（Ｐ＜００１）．Ａｎｄｔｈｅｒｅｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｃｕｒａｔｉｖｅｇｒｏｕｐａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜００５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｉｔｉｓ
ｖｅｒｉｆｉｅｄｔｈａｔＴａｎｇｗｅｉａｎｇｒａｎｕｌｅｈａｓｏｂｖｉｏｕｓｅｆｅｃｔｓｏｎｌｏｗｅｒｉｎｇｔｈｅｂｌｏｏｄｓｕｇａｒａｎｄｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆ５ＨＴ２ＡＲ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ Ｔａｎｇｗｅｉａｎｇｒａｎｕｌｅ；ｄｉａｂｅｔｉｃｇａｓｔｒｏｐａｒｅｓｉｓ；ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｔｙｐｅ２Ａｒｅｃｅｐｔｏｒ
［责任编辑 古云侠］
［收稿日期］ ２００７０４０５
［通讯作者］ 李继武，Ｔｅｌ：１３１７５６６５０６６，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｊｉｗｕ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ
葛根素抑制慢性低 Ｏ２高 ＣＯ２大鼠肺动脉
高压形成机制研究
李继武，陈 鹏，官学强，龚永生，杨鹏麟
（温州医学院 附属第二医院 心内科 肺心病研究室，浙江 温州 ３２５０２７）
［摘要］ 目的：探讨葛根素对慢性低Ｏ２高ＣＯ２大鼠肺血管重建的作用。方法：雄性ＳＤ大鼠４０只，随机分成５
组，正常（ＮＣ）组、低Ｏ２高ＣＯ２１周（ＬＨ１）组、２周（ＬＨ２）组与３周（ＬＨ３）组，低Ｏ２高ＣＯ２３周＋葛根素（ｐｕｅｒａｒｉｎ）
用药（ＬＨＰ３）组，每组８只。将后４组动物放入常压低Ｏ２高ＣＯ２舱内，舱内吸入气Ｏ２浓度为９％～１１％，ＣＯ２浓度为
５％～６％，每天９ｈ，每周６ｄ，连续３周。葛根素用药组于每天低 Ｏ２前半小时腹腔注射葛根素注射液（２０ｍｇ·
ｋｇ－１）。采用比色法测定肺组织超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活力及丙二醛（ＭＤＡ）含量，图像分析、氯胺Ｔ法、免疫组化、
组织原位杂交技术等方法观察葛根素对慢性低Ｏ２高ＣＯ２大鼠肺组织羟脯氨酸含量、肺小血管显微结构、肺动脉管
壁Ｉ，ＩＩ型胶原和Ｉ，ＩＩ型前胶原基因的影响。结果：①光镜下葛根素组内弹力板扭曲、中膜平滑肌细胞增生及管
腔狭窄程度均明显轻于低Ｏ２高ＣＯ２组。②血浆ＥＴ含量低Ｏ２高ＣＯ２组高于正常组（Ｐ＜００１），葛根素组低于低Ｏ２
高ＣＯ２组（Ｐ＜００１）。血浆 ＮＯ含量低 Ｏ２高 ＣＯ２组低于正常组（Ｐ＜００１），葛根素组高于低 Ｏ２高 ＣＯ２组（Ｐ＜
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第３３卷第５期
２００８年３月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
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００１）。③氯胺Ｔ法发现肺组织羟脯氨酸含量低Ｏ２高ＣＯ２组高于正常组（Ｐ＜００１），葛根素组低于低 Ｏ２高 ＣＯ２组
（Ｐ＜００１）。④肺组织ＳＯＤ活力低Ｏ２高ＣＯ２组低于正常组（Ｐ＜００１），葛根素组高于低 Ｏ２高 ＣＯ２组（Ｐ＜００１）。
而ＭＤＡ低Ｏ２高ＣＯ２组含量均明显升高于正常组（Ｐ＜００１）。葛根素组高于低Ｏ２高ＣＯ２组（Ｐ＜００１）。⑤免疫组
化、原位杂交法发现肺细小动脉Ｉ型胶原和Ｉ型前胶原ｍＲＮＡ平均吸光度值低Ｏ２高ＣＯ２组高于正常组（Ｐ＜００１），
葛根素组低于低Ｏ２高ＣＯ２组（Ｐ＜００１）。而Ⅲ型胶原及Ⅲ型前胶原 ｍＲＮＡ平均吸光度值各组间无显著差异。结
论：葛根素改善大鼠慢性低Ｏ２高ＣＯ２肺动脉高压形成和肺血管重建，其改善肺血管重建可能与其抑制肺动脉管壁
胶原的沉积有关。
［关键词］ 葛根素；高碳酸血症；高血压，肺性；氧化应激
［中图分类号］Ｒ２８５．５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）０５０５４４０６
氧化应激在慢性阻塞性肺疾病及至肺动脉高压
渐进性发展中起重要作用 而肺血管结构重建
（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｒｅｍｏｅｌｉｎｇ）已被确认是肺动脉压力持续增
高和对扩血管药物产生抵抗的主要原因，其中，细胞
外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｕｌａｒｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）堆积是肺血管重
建主要形态学特征之一。慢性阻塞性肺部疾病
（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）引起
的肺心病是临床常见病、多发病，治疗困难，预后较
差，而降低肺动脉高压是延缓 ＣＯＰＤ向肺心病发展
的关键环节。葛根素（ｐｕｅｒａｒｉｎ）是单体异黄酮化合
物，已广泛应用于心脑血管疾病的治疗，但应用于肺
动脉高压治疗方面的报道不多。本实验模拟与慢性
阻塞性肺疾病病理生理相似的低 Ｏ２高 ＣＯ２肺动脉
高压大鼠模型上［１］，探讨葛根素对肺动脉高压及肺
血管重建的影响及其作用机制。
１ 材料
１．１ 动物
二级标准雄性ＳＤ大鼠，体重１８０～２２０ｇ，鼠龄
６周，由温州医学院实验动物中心提供，实验动物许
可证号ｓｙｓｘｋ（浙）２００５００６１。
１．２ 药物
葛根素注射液（５ｍｇ·ｍＬ－１）为浙江康恩贝制
药股份有限公司产品，批号２２８９０１。
１．３ 试剂
兔抗大鼠多克隆抗体Ⅰ，Ⅲ型胶原（ＳａｎｔａＣｃｒｕｚ公
司产品）和ＳＡＢＣ试剂盒以及Ⅰ型和Ⅲ型前胶原多聚寡
核苷酸探针购自武汉博士德生物工程有限公司，ＥＴ１
检测试剂盒由北京北免东雅研究所提供，羟脯氨酸检
测试剂盒，ＮＯ２／ＮＯ３检测试剂盒购自南京建成生物
工程研究所。其余均为市售分析纯试剂。
１．４ 仪器
ＳＪ－４２型四道生理记录仪，低温离心机（Ｕｎｉ
ｖｅｒｓａｌ１６Ｒ），高速冷冻离心机（Ｓｏｒｖａｌ，ＵＳＡ），自动
电子天平（ＧＢ３０３ｔｙｐｅ，ＭＥＴＴＬＥＲＴＯＬＥＤＯＧｒｏｕｐ，
ＳｈａｎｇＨａｉ），恒温震荡水浴仪（ＤＳＨＺ－３００，江苏太仓
实验设备厂），７５２分光光度计（上海），ＬＫＢ－Ｖ
２０８８型超薄切片机，Ｈ－６００型透射电镜（ＨＩＴＡ
ＣＨＩ，Ｊａｐａｎ），图像分析仪心肺血管分析软件（华东
理工大学研制）。
２ 方法
２．１ 慢性低Ｏ２高ＣＯ２性肺动脉高压大鼠模型的复
制及动物处理
大鼠４０只，随机分成 ５组，每组 ８只：正常组
（ＮＣ组）、低Ｏ２高ＣＯ２１周组（ＬＨ１组），低Ｏ２高ＣＯ２
２周组（ＬＨ２组），低Ｏ２高ＣＯ２４周组（ＬＨ３组），低Ｏ２
高ＣＯ２３周＋葛根素组（ＬＨＰ３组），每天低Ｏ２前葛根
素腹腔注射（２０ｍｇ·ｋｇ－１）。将后４组动物放入常压
低Ｏ２高ＣＯ２舱内，舱内吸入气Ｏ２为９％～１１％，ＣＯ２为
５％～６％，每天９ｈ，每周６ｄ。正常组大鼠除吸入空
气外，其他饲养条件与低Ｏ２组相同。
动物饲养到规定时间后，用戊巴比妥钠（３５ｍｇ·
ｋｇ－１）腹腔注射麻醉。右心导管法测量肺动脉压力，
用ＳＪ－４２型四道生理记录仪记录肺动脉压力波，计
算肺动脉平均压（ｍｅａｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｐｒｅｓｓｕｒｅ，
ｍＰＡＰ），左颈总动脉插管测颈动脉压（ｍｅａｎｃａｒｏｔｉｄ
ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｍＣＡＰ），压力单位采取ｍｍＨｇ（１ｋＰａ＝０１３３
ｍｍＨｇ）。后取血４ｍＬ，分别注入预冷含１０％ＥＤＴＡ
二钠３０μＬ、抑肽酶４０μＬ及含肝素４０μＬ的２个试
管中，混匀，离心（４℃，２０００×ｇ，１０ｍｉｎ），取上清，－
７０℃保存备测。放血处死动物，迅速剪开胸腔取出
右下肺，部分即置于液氮内冷冻待测，余肺置于４％
多聚甲醛中固定，石蜡包埋，切片。剪去右心房组织，
沿室间隔边缘剪下右心室，分别称取右心室游离壁
（ＲＶ）和左心室加室间隔（ＬＶ＋Ｓ）的质量，并计算
ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ）的质量比，作为右室肥大的指标。
２．２ 标本制作及观察
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取右下肺，常规石蜡制片（ＮＣ，ＬＨ３和 ＬＨＰ３组
各８只），Ｗｅｉｇｉｒｔ弹力纤维染色，每张切片随机选直
径５０～２００μｍ肺细小动脉５支，用图像分析仪心肺
血管分析软件测定肺细小动脉管壁面积／管总面积
（ｖｅｓｓｅｌｗａｌａｒｅａ／ｔｏｔａｌａｒｅａ，ＷＡ／ＴＡ）、管腔面积／管
总面积（ｖｅｓｓｅｌｌｕｍｅｎａｒｅａ／ｔｏｔａｌａｒｅａ，ＥＡ／ＴＡ）和肺细
小动脉平均中膜厚度（ｍｅａｎｍｅｄｉａｔｈｉｃｋｎｅｓｓｉｎｐｕｌ
ｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉｏｌｅｓ，ｍＭＴＰＡ）。
２．３ 血浆内皮素１（ＥＴ１），一氧化氮代谢产物
（ＮＯ２／ＮＯ３）含量的测定
采用放免法测定血浆中ＥＴ１含量，于ＦＬ２００８Ｇ
自动γ免疫计数仪中测定放射活性。采用硝酸还原
酶法测定血浆ＮＯ２／ＮＯ３含量。均按说明书操作。
２．４ 肺组织匀浆超氧化物歧化酶（ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅｄｉｓ
ｍｕｔａｓｅ，ＳＯＤ）活性，丙二醛（ｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅｈｙｄｅ，ＭＤＡ）
含量的测定
取相同重量的右下肺组织，制成 １０％组织匀
浆，用黄嘌呤氧化酶法测定 ＳＯＤ活性，采用 ＴＡＢ比
色法测定 ＭＤＡ含量。具体操作按试剂说明书进
行。蛋白定量采用考马斯亮蓝法。
２．５ 肺匀浆羟脯氨酸（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ，Ｈｙｒ）含量测
定采用氯胺Ｔ法
具体实验方法按照试剂盒说明书操作。
２．６ Ⅰ，Ⅲ型胶原的免疫组化检测（ＳＡＢＣ法）
肺组织石蜡切片常规脱蜡至水，３％过氧化氢室
温处理１０ｍｉｎ，滴加一抗（１∶１８０），３７℃孵育１ｈ，再
滴加二抗，ＳＡＢＣ，３，３二氨基苯联胺（ＤＡＢ）显色，
阳性结果呈棕黄色。随机选取直径５０～２００μｍ的
肺内动脉１０条，用图像分析仪心肺血管分析软件检
测所选血管管壁平均吸光度（Ａ）作为Ⅰ，Ⅲ型胶原
的相对含量。
２．７ Ⅰ，Ⅲ型前胶原ｍＲＮＡ的组织原位杂交
２．７．１ 寡核苷酸探针 地高辛标记的多聚寡核苷酸探
针序列，胶原 Ｉα１：５′ＣＡＣＡＧＡＴＣＡＣＧＴＣＡＴＣＧＣＡＣＡＡ
ＣＡＣＣＴＴＧＣＣＧＴＴＧ３′；５′ＡＧＣＴＴＣＡＣＣＧＧＧＡＣＧＡＣＣＡＧ
ＣＴＴＣＡＣＣＡＧＧＡＧＡＴＣ３′；胶原 Ｉα２：５′ＴＣＡＣＴＣＣＴＴＣ
ＴＡＣＡＴＴＡＴＡＴＴＣＡＡＡＣＴＧＧＣＴＧＣＣＡ３′。胶 原 Ⅲ：５′
ＡＴＴＡＡＣＡＧＡＣＴＴＧＡＧＴＧＡＡＧＴＣＡＴＡＡＴＣＴＣＡＴＣＧＧ３′；
５′ＡＧＡＡＴＡＣＡＡＴＣＴＧＴＧＴＴＴＣＴＧＡＣＣＡＧＧＴＧＡＧＧＴＡＧ
３′；５′ＧＡＡＧＧＡＧＧＡＧＡＡＴＣＣＣＧＴＧＧＣＡＴＧＣＣＡＡＴＧＡＡＴ
ＣＴ３′。
２．７．２ 杂交过程 石蜡切片常规脱蜡至水，３％过
氧化氢室温处理１０ｍｉｎ去除内源性过氧化物酶，檬
酸稀释的胃蛋白酶消化，滴加探针，封闭，滴加鼠抗
地高辛，滴加生物素化羊抗兔 ＩｇＧ，ＤＡＢ显色，阳性
结果呈棕黄色。图像分析软件检测Ⅰ，Ⅲ型前胶原
ｍＲＮＡ相对含量（方法同上）。
２．８ 统计学方法
实验数据以 珋ｘ±ｓ表示，采用 ＳＰＳＳ１００软件进
行统计分析。多组样本均数两两比较采用 ｑ检验，
与对照组比较采用ｔ检验。
３ 结果
３．１ 对ｍＰＡＰ，ＲＶ／ＬＶ＋Ｓ及ｍＣＡＰ的影响
随着低 Ｏ２时间的延长 ｍＰＡＰ，ＲＶ／ＬＶ＋Ｓ逐渐
升高，低 Ｏ２高 ＣＯ２各组均高于正常组（Ｐ＜００１）。
而ＬＨＰ３组 ｍＰＡＰ，ＲＶ／ＬＶ＋Ｓ低于 ＬＨ３周组（Ｐ＜
００１）。各组间ｍＣＡＰ无变化。见表１。
表１ 各组大鼠ｍＰＡＰ，ｍＣＡＰ，ＲＶ／（ＬＶ＋Ｓ）的变化
（珋ｘ±ｓ，ｎ＝８）
组别 ｍＰＡＰ／ｍｍＨｇ ｍＣＡＰ／ｍｍＨｇ ＲＶ／ＬＶ＋Ｓ
ＮＣ １１２６±０９７ １３５８±７２ ０２０±００４
ＬＨ１ １４７５±１５０１） １３３６±５３ ０２７±００５１）
ＬＨ２ １７４１±１２２１，２） １３３２±６３ ０３４±００１，２）
ＬＨ３ ２１７６±１３６１，２） １３１９±４５ ０４２±００７１，２）
ＬＨＰ３ １２５５±０９３） １３３５±７５ ０２３±００３３）
注：与正常组比１）Ｐ＜００１；与 ＬＨ１组比２）Ｐ＜００１；与 ＬＨ３组
比３）Ｐ＜００１（表２～４同）
３．２ 对血浆ＥＴ１，ＮＯ含量的影响
慢性低Ｏ２高 ＣＯ２使血浆 ＥＴ１明显升高，低 Ｏ２
高ＣＯ２各组均高于正常组（均 Ｐ＜００１），且 ＬＨ２，
ＬＨ３组高于ＬＨ１组（均Ｐ＜００１）；而ＮＯ显著下降，
低Ｏ２高ＣＯ２各组均低于正常组（均Ｐ＜００１），ＬＨ２，
ＬＨ３组高于 ＬＨ１组（均 Ｐ＜００１）。葛根素用药组
血浆ＥＴ含量比ＬＨ３组下降（Ｐ＜００１），ＮＯ含量升
高５１４３％（Ｐ＜００１）。见表２。
３．３ 葛根素对肺组织匀浆Ｈｙｒ含量的影响
肺组织匀浆 Ｈｙｒ含量，低 Ｏ２高 ＣＯ２各组均高于
正常组（均 Ｐ＜００１），且 ＬＨ２，ＬＨ３组高于 ＬＨ１组
（均Ｐ＜００１）；葛根素组低于 ＬＨ３组，（Ｐ＜００１）。
见表２。
３．４ 对肺组织ＳＯＤ活性、ＭＤＡ含量的影响
低Ｏ２高 ＣＯ２各组肺组织匀浆 ＳＯＤ活性均明显
低于正常组（均Ｐ＜００１），低Ｏ２高ＣＯ２各组间ＭＤＡ
含量无差异。葛根素用药组肺组织匀浆 ＳＯＤ活性
明显高于 ＬＨ３组 （Ｐ＜００１）；ＭＤＡ含量低 （Ｐ＜
００１）；几乎与正常组相同。见表２。
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表２ 各组大鼠血浆ＥＴ１，ＮＯ，肺组织匀浆ＳＯＤ，ＭＤＡ和Ｈｙｒ含量的变化（珋ｘ±ｓ，ｎ＝８）
组别 ＥＴ１／ｐｇ·ｍＬ－１ ＮＯ／μｍｏｌ·Ｌ－１ ＳＯＤ／Ｕ·ｍｇ－１ ＭＤＡ／μｍｏｌ·ｍｇ－１ Ｈｙｒ／ｍｇ·ｇ－１
ＮＣ ８３８４±２０８７ １７２±３２ １８６４±２６８ ６２±１７ ３９±０６
ＬＨ１ １２８３２±１８８３１） １５６±２２１） １２３３２±３１２１） １０４５±２７１） ８４±０６１）
ＬＨ２ １８９８９±１４７７１，２） １１４±１８１，２） １２１７９±２５２１） １５６８±１９１，２） １０５±０６１，２）
ＬＨ３ ２１９８４±１９９０１，２） １０５±２１１，２） １２０２５±１６７１） １５７±２３１，２） １５３±１２１，２）
ＬＨＰ３ １２７２０±３２１７３） １５９±２５３） １７９２±３０１３） １０１±１９３） ７６±１４３）
３．５ 肺细小动脉显微结构的变化
正常组肺细小动脉内弹力板自然弯曲，管壁均
匀一致；低Ｏ２高ＣＯ２组从第１周起已发现内弹力板
扭曲，中膜平滑肌层明显增厚，平滑肌细胞增生，可
见玻璃样变，管壁厚薄不均，管腔偏心状，随低 Ｏ２时
间延长而加重（图１）；葛根素用药组内弹力板扭曲
明显减轻，中膜平滑肌层变薄，管壁均匀一致（图
２）。ＷＡ／ＴＡ，ｍＭＴＰＡ低 Ｏ２高 ＣＯ２３周组较正常组
明显增高（Ｐ＜００１），ＥＡ／ＴＡ明显降低（Ｐ＜００１）；
葛根素用药组 ＷＡ／ＴＡ，ｍＭＴＰＡ较低 Ｏ２高 ＣＯ２３周
组明显减轻（Ｐ＜００１），ＥＡ／ＴＡ明显增高（Ｐ＜
００１）。见表３。
表３ 各组大鼠肺细小动脉显微结构的变化（珋ｘ±ｓ，ｎ＝８）
组别
管壁面积
／管总面积
管腔面积
／管总面积
肺细小动脉平均中
膜厚度／μｍ
ＮＣ ０４６±００８ ０５５±００８ １７２５±３０６
ＬＨ３ ０７０±０１０１） ０３１±０１０１） ３３０５±２８５１）
ＬＨＰ３ ０４９±０２２３） ０５２±０１１３） １８２１±３１２３）
３．６ 葛根素对肺细小动脉Ⅰ，Ⅲ型胶原相对含量的
影响
肺细小动脉Ⅰ型胶原平均 ＡＬＨ３组高于正常
组（Ｐ＜００１），葛根素组低于 ＬＨ３组（Ｐ＜００１）。
各组间Ⅲ型胶原相对含量无明显差异。见表４。
３．７ 葛根素对肺细小动脉Ⅰ，Ⅲ型前胶原 ｍＲＮＡ
相对含量的影响
肺细小动脉Ⅰ型前胶原 ｍＲＮＡ平均 ＡＬＨ３组
高于正常组（图１）（Ｐ＜００１），葛根素组低于 ＬＨ３
组（图２）（Ｐ＜００１）。Ⅲ型前胶原ｍＲＮＡ平均吸光
度各组间无明显差异。见表４。
图１ 肺细小动脉显微结构变化
Ａ．低Ｏ２高ＣＯ２组；Ｂ．低Ｏ２高ＣＯ２＋葛根素组
图２ 肺细小动脉胶原Ⅰ ｍＲＮＡ原位杂交
Ａ．低Ｏ２高ＣＯ２组；Ｂ．低Ｏ２高ＣＯ２＋葛根素组
４ 讨论
肺动脉压力持续升高是肺血管结构重建的主要
原因，寻求安全有效的改善肺血管结构重建的药物
是肺动脉高压防治的重点所在。葛根素系豆科植物
野葛干燥根中的提取物，其主要成分为８Ｄ吡喃葡
萄糖４′，７二羟基异黄酮苷，具有抗凝、改善微循环
及减轻氧自由基损伤［２］等作用，目前应用于改善肺
动脉高压方面的报道尚少见。本实验发现，葛根素
注射液早期干预具有降低肺动脉高压的作用，而对
体循环压无明显影响。研究表明［３］，氧自由基与抗
表４ 葛根素对低Ｏ２高ＣＯ２大鼠Ⅰ，Ⅲ型胶原，Ⅰ，Ⅲ型前胶原ｍＲＮＡ相对含量（Ａ）的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝８）
组别 胶原 Ⅰ 胶原 Ⅲ 胶原Ⅰ ｍＲＮＡ 胶原 Ⅲ ｍＲＮＡ
ＮＣ ０１５０±００１８ ０１３５±００１２ ０１６２±００２ ０１３９±００１９
ＬＨ３ ０２４５±００１４１） ０１３８±００１５ ０２７８±００３０１） ０１４８±００１２
ＬＨＰ３ ０１５４±００２０３） ０１３７±００１３ ０１７６±００２２３） ０１４７±００１６
氧化酶系统之间的平衡对肺血管张力的维持具有重
要意义。低氧性肺动脉高压时产生大量氧自由基，
损伤了生物膜结构，使微血管通透性增高，组织细胞
受损，同时损伤结缔组织，是肺心病的发病机制之
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第３３卷第５期
２００８年３月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ３３，Ｉｓｓｕｅ ５
Ｍａｒｃｈ，２００８
一［４，５］。本研究发现低 Ｏ２高 ＣＯ２大鼠肺组织 ＭＤＡ
明显增多，并呈渐进性上升趋势，而 ＳＯＤ活性却进
行性下降，表明这种强烈的脂质过氧化反应的存在，
葛根素能够显著抑制这种反应，可能是其降低肺动
脉高压的机制之一。
本实验发现葛根素组大鼠肺小动脉中膜平滑肌
细胞增生、管壁增厚及血管腔狭窄程度皆较慢性低
Ｏ２高 ＣＯ２组明显减轻，提示葛根素具有明显地抑制
肺动脉高压及肺血管重建的作用。
肺动脉高压时，细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｕｌａｒｍａ
ｔｒｉｘ，ＥＣＭ）尤其是胶原蛋白的沉积增多是肺血管重
建的重要组织学特征之一，与慢性肺动脉高压的形
成和维持关系更为密切［６］。肺动脉壁的胶原以Ⅰ，
Ⅲ型胶原为主，Ⅰ型胶原粗大，与血管的抗张性有
关，Ⅲ型胶原纤细，与血管壁的延伸性有关［７］。慢
性低Ｏ２高ＣＯ２引起肺血管壁Ⅰ型胶原含量增多，血
管壁弹性下降，为肺动脉压力升高、肺血管重建的主
要表现之一。本实验发现，葛根素可明显降低慢性
低Ｏ２高ＣＯ２大鼠肺匀浆Ｈｙｒ含量，抑制肺血管壁Ⅰ
型胶原及Ⅰ型前胶原 ｍＲＮＡ含量的增加，而对肺血
管壁Ⅲ型胶原无影响，可能是葛根素改善肺血管重
建的机制之一。
本实验还发现葛根素能够明显升高低 Ｏ２高
ＣＯ２大鼠血浆ＮＯ水平、降低 ＥＴ１含量，而 ＥＴ能促
进肺动脉外膜成纤维细胞增生和胶原合成，ＮＯ对
胶原的合成却有抑制作用［８１０］。葛根素可能是通过
ＥＴ＼ＮＯ途径来抑制肺血管 ＥＣＭ的堆积，从而改善
肺血管重建。
通过本实验发现，葛根素能够显著降低低 Ｏ２高
ＣＯ２大鼠肺动脉压力，这与它能够显著抑制低氧条
件下强烈的脂质过氧化反应，以及抑制肺动脉管壁
胶原的沉积从而改善肺血管重建有关。这为临床上
拓展葛根素新的适应症做出了有意的尝试，值得进
一步深入研究。
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Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｐｕｅｒａｒｉｎｏｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｉｎ
ｒａｔｓｗｉｔｈｈｙｐｏｘｉａａｎｄｈｙｐｅｒｃａｐｎｉａ
ＬＩＪｉｗｕ，ＣＨＥＮＰｅｎｇ，ＧＵＡＮＸｕｅｑｉａｎｇ，ＧＯＮＧＹｏｎｇｓｈｅｎｇ，ＹＡＮＧＰｅｎｇｌｉｎ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙａｎｄＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＣｏｒＰｕｌｍｏｎａｌｅ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｅｎｚｈｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｅｇｅ，
Ｗｅｎｚｈｏｕ３２５０００，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｅｆｅｃｔｓｏｆｐｕｅｒａｒｉｎｏｎｐｕｌｍｏｎａｒｙＶａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
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第３３卷第５期
２００８年３月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ３３，Ｉｓｓｕｅ ５
Ｍａｒｃｈ，２００８
ｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｈｒｏｎｉｃｈｙｐｏｘｉａａｎｄｈｙｐｅｒｃａｐｎｉａ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｆｏｒｔｙｍａｌｅｒａｔｓ（１８０２２０）ｇｏｆｇｒａｄｅｔｗｏｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｆｉｖｅ
ｇｒｏｕｐｓ：ｎｏｒｍａｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（ＮＣ），ｈｙｐｏｘｉａｈｙｐｅｒｃａｐｎｉａ１，２，３ｗｅｅｋｇｒｏｕｐｓ（ＬＨ１，ＬＨ２，ＬＨ３）ａｎｄｈｙｐｏｘｉａｈｙｐｅｒｃａｐｎｉａ３ｗｅｅｋ
＋ｐｕｅｒａｒｉｎｇｒｏｕｐ（ＬＨＰ３ｇｒｏｕｐ，ｐｕｅｒａｒｉｎｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）．ＣｏｌａｇｅｎⅠ，Ⅲ ａｎｄｔｈｅｉｒｍＲＮＡｗｅｒｅｏｂ
ｓｅｒｖｅｄｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉｏｌｅｓｂｙｔｈｅｔｅｃｈｎｉｑｕｅｏｆｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄｉｎｓｉｔｕｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔ：①Ｌｉｇｈｔｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙｓｈｏｗｅｄ
ｍｅｄｉａｔｈｉｃｋｎｅｓｓｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉｏｌｅｓｗａｓｍｕｃｈｈｉｇｈｅｒｉｎＬＨ３ｇｒｏｕｐｔｈａｎｔｈａｔｏｆＮＣｇｒｏｕｐ，ａｎｄ，ｖｅｓｓｅｌｃａｖｉｔｙｔｕｒｎｅｄｍｏｒｅｓｔｒａｉｔｅｒｉｎ
ＬＨ３ｇｒｏｕｐｔｈａｎｔｈａｔｏｆＮＣｇｒｏｕｐ．Ｈｏｗｅｒｅｒ，ｔｈｅｄａｍａｇｅｏｆｐｕｌｍｐｎａｒｙａｒｔｅｒｉｏｌｅｓｉｎＬＨＰ３ｇｒｏｕｐｗａｓｍｕｃｈｓｌｉｇｈｔｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆＬＨ３
ｇｒｏｕｐ．②ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｐｌａｓｍａＥＴ１ａｎｄｌｕｎｇｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓＨｙｒａｎｄＭＤＡｗｅｒｅｍｕｃｈｈｉｇｈｅｒｉｎｒａｔｓｏｆＬＨ３ｇｒｏｕｐｔｈａｎｔｈｏｓｅｏｆＮＣ
ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜００１），ａｎｄｌｏｗｅｒｉｎＬＨＰ３ｇｒｏｕｐｔｈａｎＬＨ３ｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＜００１）．ＴｈｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＳＯＤｉｎｌｕｎｇｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉ
ｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｅｄｉｎｈｙｐｏｘｉｃａｎｄｈｙｐｅｒｃａｐｎｉｃｇｒｏｕｐｓｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜００１），ｂｕｔｈｉｇｈｅｒｉｎＬＨＰ３ｇｒｏｕｐｔｈａｎｔｈａｔｏｆＬＨ３
ｇｒｏｕｐ．ＰｌａｓｍａＮＯｃｏｎｔｅｎｔｏｆｇｒｏｕｐＬＨｗａｓｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈａｔｏｆｇｒｏｕｐＮＣ（Ｐ＜００１），ｉｔｗａｓｈｉｇｈｔｅｒｉｎｇｒｏｕｐＬＨＰ３ｔｈａｎｔｈａｔｏｆｇｒｏｕｐ
ＬＨ３（Ｐ＜００１）．③ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃｏｌａｇｅｎＩａｎｄｃｏｌａｇｅｎＩｍＲＮＡｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉｏｌｅｓｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｉｎｒａｔｓｏｆＬＨ
ｇｒｏｕｐｓｔｈａｎｔｈｏｓｅｏｆＮＣｇｒｏｕｐ（Ｐ＜００１），ａｎｄｔｈｅｙｗｅｒｅｌｏｗｅｒｉｎｒａｔｓｏｆＬＨＰ３ｇｒｏｕｐｔｈａｎｔｈｏｓｅｏｆＬＨ３ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜００１）．Ｅｘｐｒｅｓ
ｓｉｏｎｏｆｃｏｌａｇｅｎⅢ ａｎｄｃｏｌａｇｅｎⅢ ｍＲＮＡｗｅｒｅｎｏｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｅｒｅｎｃｅａｍｏｎｇｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｐｕｅｒａｒｉｎｃｏｕｌｄｉｍｐｒｏｖｅ
ｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｒａｔｓｗｉｔｈｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｏｆｃｏｌａｇｅｎ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｐｕｅｒａｒｉｎ；ｈｙｐｅｒｃａｐｎｉａ；ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｐｕｌｍｏｎａｒｙ；ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ ［责任编辑 古云侠］
［收稿日期］ ２００７０３１０
［基金项目］ 国际科技合作重点项目计划（２００４ＣＢ７２０３０１）
［通讯作者］ 许扬，Ｔｅｌ：（０１０）６２８１７２３６，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｙａｎｇ６５＠
ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ
龙葵抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管新生的研究
许 扬１，潘瑞乐１，常 琪１，秦 蒙１，刘 妍２，唐劲天３
（１．中国医学科学院 中国协和医科大学 药用植物研究所，北京 １０００９４；
２．北京中医药大学，北京 １０００２９；３．清华大学 医学物理与工程研究所，北京 １０００８４）
［摘要］ 目的：探讨龙葵对血管新生的影响。方法：应用鸡胚绒毛尿囊膜（ＣＡＭ）血管新生模型进行研究，在
鸡胚培养的第７天，分别给予高、中、低３个剂量（２５，２０，１５ｍｇ·μＬ－１）的龙葵水提物。培养至第９天收集数据
进行评估。结果：龙葵给药组血管新生面积明显小于对照组（Ｐ＜０００１）。病理形态学分析表明，给药组载体下
ＣＡＭ新生组织中新生血管数显著减少，并可见大血管结构破坏迹象。周围ＣＡＭ组织中仅见少量新生血管。而对
照组的载体下组织及周围ＣＡＭ中均见大量新生血管。结论：龙葵可明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜血管新生。
［关键词］ 龙葵；血管新生；鸡胚绒毛尿囊膜
［中图分类号］Ｒ２８５．５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）０５０５４９０５
血管新生是在组织中原有血管的基础上，在多
种生理和病理因子的作用下，重新生长出新血管的
过程［１］。病理性血管新生是肿瘤浸润生长和转移
的必要条件之一。１９７１年 Ｆｏｌｋｍａｎ提出肿瘤的生
长和转移依赖于血管新生［２］的观点，对于抗肿瘤药
物研究中新靶点的确立具有划时代的指导意义。
１９７６年，Ｇｕｌｉｎｏ指出，癌变前的组织需要具有血管
新生能力，才能发展成肿瘤组织［３］，他提出的肿瘤
形成和进展的观点已被用于指导癌症的治疗。近年
来，以抑制血管内皮细胞生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏ
ｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）等作用于肿瘤新生血管
为主的药物已进行了大量的研究，１０余种已用于临
床试验之中［４］，抗肿瘤血管新生药物的研制已经成
为攻克肿瘤的重要手段之一。
龙葵具有清热解毒、活血消肿、利水通淋的功
效，临床上用龙葵水煎剂或注射剂治疗宫颈癌、食道
癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、肉瘤
等多种恶性肿瘤，均取得了一定的疗效［５］。但是，
龙葵是否具有抑制血管新生的作用，至今还没有相
应的研究。作者应用鸡胚绒毛尿囊膜（ｃｈｉｃｋｃｈｏｒｉｏ
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第３３卷第５期
２００８年３月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ３３，Ｉｓｓｕｅ ５
Ｍａｒｃｈ，２００８