全 文 ：绿原酸人工抗原的合成及反应条件的优化
林辉，刘屏，王建勋，李斌，穆丽华，胡园
（解放军总医院 临床药理研究室，北京 １００８５３）
［摘要］　目的：制备中药成分绿原酸（ＣＧＡ）的人工抗原，并优化合成反应条件，为中药注射剂不良反应的深入研究提供
物质基础和技术基础。方法：采用碳二亚胺法，将ＣＧＡ与载体蛋白牛血清白蛋白（ＢＳＡ）偶联起来制得完全抗原（ＣＧＡＢＳＡ）；
正交法优化合成反应条件；经基质辅助激光解吸飞行时间质谱（ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ）和紫外吸收光谱（ＵＶ）测定其偶联率（Ｍｒ）。
结果：ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ和ＵＶ测得合成的人工抗原ＣＧＡＢＳＡ的Ｍｒ分别为２０和１８８；反应最佳条件为ＮＨＳ，ＥＤＣ，ＢＳＡ与ＣＧＡ
的比率为４∶１，１∶１，１∶２００，ｐＨ为９。结论：成功合成了绿原酸全抗原（ＣＧＡＢＳＡ），为进一步深入研究绿原酸的过敏原性及其相
关性研究提供物质基础。
［关键词］　绿原酸；基质辅助激光解吸飞行时间质谱；完全抗原
［收稿日期］　２００９０３１１
［基金项目］　国家自然科学基金项目（９０７０９０４０）
［通信作者］　刘屏，Ｔｅｌ：（０１０）６６９３６６７６，６８２３４０９０，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｐ
ｉｎｇ１２６＠１２６．ｃｏｍ
　　中药注射液不良反应主要为 Ｉ型变态反应，变
态反应相对较多地出现在清热解毒类的中药注射剂
中，首先与这些品种较高的临床应用率是相关的，其
次跟它们共有的内在主要成分绿原酸（ＣＧＡ）是否
相关，是否是其致敏原的问题，越来越受到关注和重
视，值得笔者深入探讨。
ＣＧＡ在众多的中药注射剂如双黄连注射液、茵
栀黄注射液、银黄注射液、清开灵注射液等中均存
在，具有抗菌、抗病毒、利胆等作用，是中药抗感染类
注射剂的有效成分之一。由于 ＣＧＡ是植物次生代
谢产物，在植物中广泛分布，从厥类植物到高等双子
叶植物均有报道，且其极性较大，水溶性较好，虽然
ＣＧＡ在一些注射剂中不是活性成分，但工艺中有可
能未将其除去而含有 ＣＧＡ［１］。从 ＣＧＡ的结构、存
在形式、理化性质分析，存在致敏的可能。相对分子
质量低于１０００的化合物，可以与蛋白质结合形成
半抗原载体复合物，有人认为，以 ＣＧＡ为代表的邻
苯二羟基类成分是半抗原物质，经一定反应，与蛋白
质的结合后具有致敏性；１５～１８分子或４０分子的
ＣＧＡ（２种反应机制）与１分子人类血清蛋白结合，
成为具有高度抗原性的结合物［２４］，也有研究者认
为，绿原酸不具有致敏作用［５６］。虽然 ＣＧＡ是否为
变应原尚无确切定论，但凡是含有ＣＧＡ且供静脉滴
注用的中药注射剂，容易发生过敏反应，却是不争的
事实。
本研究通过制备ＣＧＡ与蛋白的结合物，即合成
绿原酸全抗原（ＣＧＡＢＳＡ），设计讨论其反应条件的
优化；并采用紫外光谱和基质辅助激光解吸飞行
时间质谱（ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ）测定其偶联率（Ｍｒ），为
进一步深入研究中药注射剂不良反应（主要是 Ｉ型
变态反应）的相关性基础研究提供物质基础。
１　材料与方法
１．１　试剂与仪器
ＣＧＡ（纯度≥９８０％，北京化学试剂公司）；牛
血清白蛋白（ＢＳＡ，北京索莱宝科技有限公司）；碳二
亚胺盐酸盐（ＥＤＣ·ＨＣＬ纯度≥９９０％，北京化学
试剂公司）；Ｎ羟基琥珀酰亚胺（ＮＨＳ）；二甲基甲酰
胺（ＤＭＦ）均为分析纯，北京化学试剂公司；磷酸盐
缓冲液（ＰＢＳ，ｐＨ７２，００１ｍｏｌ·Ｌ１）；ＭＡＬＤＩＴＯＦ
ＭＳ（美国布鲁克道尔顿有限公司）；紫外可见分光
光度计（ＵＮＩＣＯ２８００，美国）。
１．２　ＣＧＡＢＳＡ合成方法
ＣＧＡＢＳＡ人工抗原的合成参照文献［７］方法
进行，ＣＧＡ１７０ｍｇ，ＥＤＣ·ＨＣＬ４２０ｍｇ，ＮＨＳ
１８０ｍｇ，溶解于３ｍＬＤＭＦ中，避光密封，室温反
应２４ｈ后得 Ａ液；ＢＳＡ５００ｍｇ溶于７ｍＬＰＢＳ中
为 Ｂ液。然后将 Ａ液逐滴加入 Ｂ液中，密封避光
４℃下搅拌过夜；上述反应完成后，反应液转移至
透析袋于 ４℃搅拌下用 ＰＢＳ透析 ３ｄ；经冻干处
理，即得到 ＣＧＡＢＳＡ复合物，于 －２０℃保存备用
合成路线见图１。
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图１　ＣＧＡＢＳＡ合成路线
１．３　合成条件的优化
分析影响合成的所有因素，确定其主要因素有
ＮＨＳ，ＥＤＣ及ＢＳＡ与ＣＧＡ的比例（摩尔比），以及反
应体系的ｐＨ，设计Ｌ９（３
４）的正交试验表进行试验。
１．４　ＣＧＡＢＳＡ人工抗原偶联率的计算
１．４．１　基质辅助激光解吸飞行时间质谱（ＭＡＬＤＩ
ＴＯＦＭＳ）［８］　供试品处理：称取 ＣＧＡＢＳＡ０６ｍｇ，
溶于８ｍｏｌ·Ｌ－１的尿素３０μＬ中，然后将它稀释成
适当的浓度。称取ＢＳＡ１０ｍｇ溶于水５０μＬ。
基质辅助溶液的配制：将０１５％ＴＦＡ３４μＬ加
到乙腈１７μＬ中，再加入适量的芥子酸使溶液达到
过饱和状态，超声 １５ｍｉｎ，１０００ｒ·ｍｉｎ－１离心 ３
ｍｉｎ，备用。
ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ测定：各取供试品和基质辅助
溶液１μＬ，充分混匀，吸取混合液１μＬ滴加在金属
点样板上，室温凉干后，上ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ测定。
ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ的仪器工作条件为：Ｎ２激光
３３７ｎｍ，４次／ｓ脉冲，加速电压 ２０ｋＶ，真空度 ５×
１０－９ＫＰａ，真空管长度为１５ｍ，线性模式下操作，所
得数据用ＢｒｕｋｅｒＸＭＡＳＳ软件分析。
１．４．２　紫外吸收光谱法　制备不同质量浓度
（３２，６４，１２８，２５６，５１２ｍｇ·Ｌ－１）ＣＧＡ对照品
溶液，在２７８ｎｍ处测定紫外吸收值，得回归方程。
对偶联物（２００ｍｇ·Ｌ－１），ＢＳＡ对照品溶液
（２００ｍｇ·Ｌ－１）进行紫外扫描，水为对照。ＣＧＡ
ＢＳＡ为２００ｍｇ·Ｌ－１，在２７８ｎｍ处吸收值为Ａ１，ＢＳＡ
为２００ｍｇ·Ｌ－１时，在２７８ｎｍ处的吸收值为 Ａ２，那
么Ａ１～Ａ２则是ＣＧＡ在此波长处的贡献。根据回归
方程可得出偶联物中对应的ＣＧＡ的质量浓度，根据
公式即可计算出Ｍｒ。
Ｍｒ＝ＣＧＡ质量浓度／ＣＧＡ相对分子质量ＢＳＡ质量浓度／ＢＳＡ相对分子质量
２　结果
２．１　ＣＧＡＢＳＡ人工抗原的ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ鉴定
图２和图 ３分别为 ＢＳＡ和 ＣＧＡＢＳＡ的质谱
图。可知ＢＳＡ的相对分子质量为６６２９８，ＣＧＡＢＳＡ
的相对分子质量为７３５３８，已知ＣＧＡ的相对分子质
量为３５４，该结果表明 ＣＧＡＢＳＡ中，每个载体蛋白
ＢＳＡ分子上偶联有２０个［（７３５３８－６６２９８）／３５４≈
２０］ＣＧＡ分子，人工抗原的合成成功可用于进行相
应的变态反应基础研究。
图２　绿原酸基质辅助激光解吸飞行时间质谱
图３　全抗原基质辅助激光解吸飞行时间质谱
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２．２　ＣＧＡＢＳＡ人工抗原的紫外分析
不同浓度ＣＧＡ对照品溶液在２７８ｎｍ处的紫外
吸收值，以质量浓度Ｃ（ｍｇ·Ｌ－１）为横坐标，吸光度
Ａ为纵坐标，计算回归方程。结果表明 ＣＧＡ在
３２～５１２ｍｇ·Ｌ－１的紫外吸收值与浓度有很好的
线性关系，回归方程为 Ａ＝００２５３Ｃ－０００１２，
ｒ＝０９９９９。
合成的 ＣＧＡＢＳＡ人工抗原 Ａ１ ＝０６３０，ＢＳＡ
Ａ２＝０１０６，根据公式Ａ１－Ａ２＝０５２４，根据回归方程
Ａ＝００２５３Ｃ－０００１２，ｒ＝０９９９９，可得出偶联物
中对应的 ＣＧＡ的质量浓度２０７ｍｇ·Ｌ－１，得出 Ｍｒ
约为１８８（１８８∶１）。
２．３　抗原合成条件的优化结果
从研究数据得出，无论 ＥＤＣ与 ＣＧＡ比例是１∶
１，２∶１还是４∶１，其中的 ＥＤＣ都是等量或充分过量
的，ＣＧＡ几乎可以完全反应，所以对反应的影响最
小；ＮＨＳ与 ＣＧＡ的比例增加，Ｍｒ也在增加；本实验
中 ｐＨ为 ９时，Ｍｒ的范围均在理想的推荐范围
（５∶１～２０∶１），确定反应体系的最佳ｐＨ为９。
３　讨论
国内外对ＣＧＡ的研究主要集中在药效学研究，
而对ＣＧＡ致敏性的研究，国外研究集中在２０世纪
６０年代，加拿大的 Ｆｒｅｅｄｍａｎ研究小组和美国的
Ｌａｙｔｏｎ研究小组对ＣＧＡ的致敏性进行了研究，并在
此期间发表了系列文献，他们对于ＣＧＡ是否为变应
原呈相反的两方面意见，前者认为是变应原，而后者
认为不是变应原。对上述２个小组的研究文献综合
分析，对于ＣＧＡ是否为变应原尚无确切定论。缺乏
系统的试验；受试物的纯度问题；试验方法不同等，
可能是导致双方结果不一致的原因［３，６］。以后对此
问题基本无报道，国内则无相关报道。
ＣＧＡ是一种羧基半抗原，相对分子质量为
３５４３０，低于１０００，本身并不具备免疫原性，必须将
其与具有免疫原性的载体蛋白相偶联生成完全抗
原［９］。本研究将绿原酸（ＣＧＡ）与载体牛血清白蛋
白（ＢＳＡ）偶联，制备 ＣＧＡ与蛋白的结合物，即合成
绿原酸全抗原（ＣＧＡＢＳＡ），为观察 ＣＧＡＢＳＡ的致
敏作用提供物质基础，确定ＣＧＡ是否为变应原。
对于羧基半抗原与载体的偶联，传统的人工抗
原的合成方法有混合酸酐法、活泼酯法及碳二亚胺
法。本实验采用碳二亚胺法合成 ＣＧＡＢＳＡ，由于
ＣＧＡ分子结构中的羧基可用于偶联反应，采用碳二
亚胺法合成方案的优点是可以避免载体蛋白自身的
氨基和羧基在交联剂作用下发生的自身交联，从而
最大程度地减少反应副产物的生成促进剂，偶联效
果较好。
然而，抗原的免疫原性不仅与抗原的分子结构
大小有关，还与半抗原与载体蛋白偶联率的大小有
关。连接过多的半抗原，并不意味着实际的免疫效
果就一定好，半抗原与载体的偶联比（Ｍｒ）存在着最
佳范围（５∶１～２０∶１）［１０］，为得到理想偶联率的高免
疫原性全抗原，笔者对合成条件进行了的多次优化
试验。本实验中，反应中 ｐＨ的变化会使反应中蛋
白质不稳定产生沉淀析出，ＮＨＳ直接影响取代从而
影响蛋白质和抗原的连接，结合反应中出现的现象
及实验数据分析，ＮＨＳ的量和 ｐＨ是影响偶联率的
重要因素，因此，４个影响因素作用的大小顺序是
ＮＨＳ与 ＥＤＣ的比 ＞反应的 ｐＨ＞ＣＧＡ与 ＢＳＡ的
比＞ＥＤＣ与 ＣＧＡ的比。笔者认为本反应的最佳条
件是：ＮＨＳ，ＢＳＡ，ＥＤＣ与 ＣＧＡ的比分别为 ４∶１，１∶
２００和１∶１及反应的ｐＨ为９，以此条件合成的ＣＧＡ
ＢＳＡ，其半抗原与载体蛋白的结合比从２∶１升高至
１４∶１。
此外，本实验采用 ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ测定人工抗
原ＣＧＡＢＳＡ的 Ｍｒ，与传统的鉴定方法紫外光谱扫
描法进行了比较，ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ技术具有高灵敏
度，供试品消耗量低，结果直观、准确（误差小于
０２％）的优点，现有紫外光谱扫描法对 ＣＧＡＢＳＡ
复合物的测定，操作较简单易行、但所需样品量多，
误差也较大；结果表明２种方法测得的数据比较接
近，但是 ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ结果更为精确、可信。
ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ法是比较理想的用于生物大分子的
鉴定分析方法［８］。
本研究合成效率较高，合成方法简便可行，为进
一步对ＣＧＡ的致敏性及其发生机制、毒理学进行系
统深入的研究，为寻找合适、敏感的方法对中药注射
剂变态反应的研究提供了物质基础，也可为其他小
分子物质的人工抗原合成提供参考。
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ＬＩＮＨｕｉ，ＬＩＵＰｉｎｇ，ＷＡＮＧＪｉａｎｘｕｎ，ＬＩＢｉｎ，ＭＵＬｉｈｕａ，ＨＵＹｕａｎ
（ＤｅｐｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰｅｏｐｌｅＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００８５３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅａｒｔｉｆｉｃｉａｌａｎｔｉｇｅｎｏｆｔｈｅｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃａｃｉｄ（ＣＧＡ），ａｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｉｎＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅｎｏｐｔｉｍｉｚｅｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｓｏｔｈａｔｔｏｓｕｐｐｌｙｔｈｅｂａｓｉｓｉｎｍａｔｅｒｉａｌａｎｄｔｅｃｈｎｉｑｕｅｆｏｒｓｔｕｄｙｏｎＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎ
ｊｅｃｔｉｏｎｏｆａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｉｎｄｅｐｔｈ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｈｅｃｏｍｐｌｅｔｅａｎｔｉｇｅｎｏｆｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃａｃｉｄ（ＣＧＡＢＳＡ）ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙＣＧＡｃｏｕｐｌｅｄ
ｔｏｃａｒｉｅｒｐｒｏｔｅｉｎｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉ（ＢＳＡ）ｕｓｉｎｇｃａｒｂｏｄｉｍｉｄｅｍｅｔｈｏｄ．Ｗｅｕｓｅｄｔｈｅｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｔｅｓｔｔｏｏｐｔｉｍｉｚｅｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎ
ｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｕｓｅｄｔｈｅＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳａｎｄＵＶｍｏｔｈｅｄｓｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｃｏｕｐｌｉｎｇｒａｔｅｏｆｔｈｅＣＧＡＢＳＡ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｔｈｅｃｏｕｐｌｉｎｇｒａｔｅｗｅｒｅ
２０ａｎｄ１８８，ｃｏｕｎｔｉｎｇｂｙＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳａｎｄＵＶ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ；ｗｈｉｌｅｔｈｅｂｅｓｔｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅＮＨＳ∶ＣＧＡ，ＥＤＣ∶ＣＧＡ，
ＣＧＡ∶ＢＳＡｗｅｒｅ４∶１，１∶１，２００∶１，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ｗｉｔｈｔｈｅｐＨ９．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｃｏｍｐｌｅｔｅａｎｔｉｇｅｎｉｓｐｒｅｐａｒａｔｅｄｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｙ．Ｗｈｉｃｈ
ｓｕｐｐｌｉｅｄｔｈｅｂａｓｉｓｔｏａｄｖａｎｃｅｄｓｔｕｄｙｏｆｃｏｒｅｌａｔｉｏｎ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｃｈｌｏｒｏｇｅｎｉｃａｃｉｄ；ＭＡＬＤＩＴＯＦＭＳ；ｃｏｍｐｌｅｔｅａｎｔｉｇｅｎ
［责任编辑　周驰］
关于召开２００９年药物溶出度国际学术研讨会的通知
拟定于２００９年９月在北京和上海两地召开药物溶出度国际学术研讨会，将邀请固体制剂溶出度研究领域的中外专家，就
会议主题进行专题讲座。现将会议的有关事宜通知如下：
一、会议专题讲座：
药物溶出度及生物利用度；中国药典２０１０年版简介；药物缓释、控释制剂研究发展等。
二、会议征文与要求：
１．征文内容：药物溶出度法在药品检验中的应用；药物溶出度法对缓释、控释制剂质量的评价；药物溶出度法在中药制剂
及生化药物制剂中的应用；药用辅料、药用胶囊对药物溶出度的影响；药物溶出度与生物利用度之间的关系；药物溶出度仪器
的研究进展。
２．征文要求：①未公开发表的论文均可作为本次征文稿件，研究论文一般不超过３０００字，综述不超过５０００字；②论文格
式请按本刊稿约要求；③每篇稿件需附单位介绍信及５０元审稿费；④征文截止日期２００９年７月３０日；⑤投稿方式：请登录本
刊在线投稿系统：进行在线投稿，“期刊栏目”请选择“２００９溶出度会议征文”；⑥论文经专家审阅后，将在本刊发表，并酌收版
面费。
３．联系方式：地址：北京市崇文区天坛西里２号，中国药品生物制品检定所药物分析杂志编辑部；邮政编码：１０００５０；电话：
０１０６７０５８４２７；传真：０１０６７０１２８１９；Ｅｍａｉｌ：ｙｗｆｘ＠ｎｉｃｐｂｐ．ｏｒｇ．ｃｎ；ｗｗｗ．ｙｗｆｘｚｚ．ｃｎ；联系人：刘小帅。
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