全 文 ：氯化两面针碱在兔体内的药代动力学研究
刘华钢，叶冬梅，黄慧学，王希斌，李丹妮
（广西医科大学 药学院，广西 南宁 ５３００２１）
［摘要］　目的：建立高效液相色谱法测定兔血浆中的氯化两面针碱，并研究静脉注射氯化两面针碱在兔体内的药代动力
学特点。方法：１２只家兔随机分为２组，分别ｉｖ氯化两面针碱４，６ｍｇ·ｋｇ－１，以氯霉素为内标，离子对试剂萃取技术对血浆样
品进行预处理，高效液相色谱法测定血浆药物浓度，用３ｐ９７药代动力学软件进行房室模型拟合并计算药代动力学参数。结
果：氯化两面针碱在００３～２０４ｍｇ·Ｌ－１范围内线性关系良好，低、中、高３种不同质量浓度的方法回收率＞９５％，日内、日间
精密度ＲＳＤ均＜６％。家兔静脉注射氯化两面针碱后，药时曲线符合二室模型，主要药代动力学参数在４，６ｍｇ·ｋｇ－１２个剂
量组中的Ｔ１／２α分别为（５４６±０８９），（４７６±０３３）ｍｉｎ；Ｔ１／２β分别为（２６３３３±１６３４），（２７４７１±１６５２）ｍｉｎ，ＡＵＣ分别为
（４６５６±１８０），（６９１９±２３０）μｇ·ｍｉｎ－１·ｍＬ－１。结论：首次建立了氯化两面针碱血药浓度的高效液相色谱法，方法简便、
快速，结果准确、可靠；并首次阐明了氯化两面针碱在兔体内的药代动力学特点，在此剂量范围内氯化两面针碱的消除为线性
动力学。
［关键词］　氯化两面针碱；高效液相色谱法；药代动力学
［收稿日期］　２００８０９１０
［基金项目］　广西科学研究与技术开发计划项目（桂科攻０６３０００２２Ｅ）
［通信作者］　刘华钢，教授，博士生导师。Ｔｅｌ：（０７７１）５３５０９６４，Ｅ
ｍａｉｌ：ｈｇｌｉｕ＠２６３．ｎｅｔ
　　氯化两面针碱（ｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ）是由芸香科花
椒属植物两面针的干燥根中提取的１种生物碱，其
原植物两面针 Ｚａｎｔｈｏｘｙｌｕｍｎｉｔｉｄｕｍ主要分布于广
东、广西、云南、福建等南方省份，广西资源尤为丰
富。两面针性味辛、苦、微温，有小毒，归肝、肾经，用
于治疗胃痛、牙痛、神经痛、风湿骨痛、毒蛇咬伤等多
种病症。现代研究证明，两面针具有抗肿瘤、抗炎镇
痛等作用。氯化两面针碱是两面针的主要有效成
分，是两面针及其制剂的主要质量控制指标，抗肿瘤
活性较强，在抗肿瘤治疗方面具有广泛的开发利用
价值和应用前景［１３］。氯化两面针碱的药代动力学
研究在国内外尚无文献报道。本研究应用高效液相
色谱法测定氯化两面针碱在兔血浆中的浓度，获取
其药动学参数，阐明氯化两面针碱在兔体内的药代
动力学特征，为氯化两面针碱的新制剂研发提供药
动学的实验依据。
１　材料
１．１　动物
新西兰白兔，广西医科大学实验动物中心提供，
许可证号ＳＹＫＧ（桂）２００３０００５。
１．２　药物与试剂
氯化两面针碱对照品（含量 ＞９８％，中国药品
生物制品检定所，批号 １１０８４８２００５０２）；氯霉素对
照品（含量＞９９５％，中国药品生物制品检定所，批
号１３０４９３）；氯化两面针碱原料（含量 ＞９５％，本课
题组提取纯化）；辛烷磺酸钠（ＨＰＬＣ，ＴＥＤＩＡＣｏｍｐａ
ｎｙ，美国）；乙腈（ＨＰＬＣ，Ｃａｌｅｄｏｎ，美国）；其他试剂均
为分析纯。
１．３　仪器与设备
美国 Ｗａｔｅｒｓ高效液相色谱系统（包括１５２５二
元泵，２４８７紫外检测器，Ｂｒｅｅｚｅ色谱工作站）；ＱＬ
９０１型旋涡混合器（海门市其林贝尔仪器制造有限
公司）；紫外分光光度计 （惠普 ８４５３，美国）；
ＳＧ３３００Ｈ超声波清洗器（上海冠特超声仪器有限公
司）；ＴＧＬ１６Ｃ离心机（上海安亭科学仪器厂）；电子
分析天平（北京赛多利斯仪器有限公司）。
２　方法
２．１　色谱条件
固定相为汉邦Ｃ１８（４６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ）色
谱柱；流动相乙腈０１５％磷酸（３６∶６４，用三乙胺调
ｐＨ３５），流速１ｍＬ·ｍｉｎ－１；检测波长２７１ｎｍ；进
样量２０μＬ；柱温３０℃。
２．２　药物溶液的配制
２．２．１　对照品溶液　取氯化两面针碱对照品 ５
ｍｇ，精密称定，置２５ｍＬ量瓶中，加甲醇溶解，定容，
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摇匀，即得标准贮备液（０２ｇ·Ｌ－１），４℃冷藏保存
备用。
２．２．２　内标溶液　取氯霉素对照品１０ｍｇ，精密称
定，置２５ｍＬ量瓶中，用甲醇溶解，定容，摇匀，即得
内标贮备液，４℃冷藏保存，临用前稀释至２０ｍｇ·
Ｌ－１。
２．２．３　供试药品溶液　取氯化两面针碱原料适量，
加入灭菌注射用水适量，按１０％加入二甲基亚砜助
溶，分别制备成０８，１０ｇ·Ｌ－１的供试药品溶液，４
℃冷藏保存。
２．３　血浆样品处理
精密取血浆１００μＬ，加氯霉素内标溶液２０μＬ，
涡旋１ｍｉｎ混匀，加入０１ｍｏｌ·Ｌ－１盐酸甲醇溶液
１００μＬ混匀，加入００１ｍｏｌ·Ｌ－１辛烷磺酸钠９５％
乙腈溶液４００μＬ，涡旋１ｍｉｎ，水浴超声２ｍｉｎ，离心
１５ｍｉｎ（１万ｒ·ｍｉｎ－１），取上清液，５０℃水浴中空气
吹干；残渣加入１００μＬ水，３００μＬ醋酸乙酯，涡旋１
ｍｉｎ，离心１５ｍｉｎ（１万ｒ·ｍｉｎ－１）；取醋酸乙酯层，５０
℃水浴中空气吹干；残渣加１００μＬ甲醇定容，涡旋
２ｍｉｎ，离心５ｍｉｎ（１万 ｒ·ｍｉｎ－１），取上清液２０μＬ
进样分析。
２．４　药代动力学实验
新西兰白兔 １２只分为 ２组，雌雄各半，体重
（２０±０２）ｋｇ，禁食１２ｈ，自由饮水。次日，耳缘静
脉分别注射４，６ｍｇ·ｋｇ－１的氯化两面针碱药品溶
液。于给药前及给药后 １０，２０，３０，４０，５０，７０，９０，
１１０，１３０，１５０，１８０，２４０，３６０，４８０ｍｉｎ，分别于另一侧
耳缘静脉取血约０５ｍＬ，置于涂有肝素的干燥试管
中，离心１５ｍｉｎ（３０００ｒ·ｍｉｎ－１），分离血浆，－２０
℃冰冻保存至测定。
２．５　统计方法
用３ｐ９７药代动力学软件对血浆药物浓度数据
进行分析，对主要药动学参数 Ｔ１／２α，Ｔ１／２β，Ｖ（ｃ），Ｃｌ
（ｓ）用Ｓｐｓｓ１３０统计软件进行ｔ检验。
３　结果
３．１　方法专属性考察
取空白血浆，除不加内标液外，其余按２．３项下
同法操作分析，得空白样品色谱图。将一定浓度的
氯化两面针碱对照液和氯霉素内标液加入兔空白血
浆中，同法操作，获得相应的色谱图，氯化两面针碱
与氯霉素完全分离。同样方法获得静脉注射氯化两
面针碱６ｍｇ·ｋｇ－１１０ｍｉｎ后兔血浆样品色谱图。
结果表明，血浆中内源性物质对样品无干扰。理论
塔板数按氯化两面针碱计为５０００，按氯霉素计为
３０００，分离度为４５（图１）。
Ａ．空白血浆；Ｂ．空白血浆＋氯化两面针碱＋氯霉素内标；
Ｃ．血浆样品；１．氯化两面针碱；２．氯霉素。
图１　兔血浆样品ＨＰＬＣ色谱图
３．２　工作曲线的制备与线性范围
将氯化两面针碱标准贮备液稀释成不同质量浓
度的对照品溶液系列，精密吸取２０μＬ，加入１００μＬ
空白血浆中，配制成 ００３１８８，００６３７５，０１２７５，
０２５５０，１０２００，２０４００ｍｇ·Ｌ－１的标准血浆样
品，涡旋混匀后，按２．３项下依法操作，以氯化两面
针碱峰面积（Ａｓ）与氯霉素峰面积（Ａｉ）之比值（Ａｓ／
Ａｉ）为纵坐标，氯化两面针碱的质量浓度（Ｃ，ｍｇ·
Ｌ－１）为横坐标进行线性回归。结果显示在００３～
２０４ｍｇ·Ｌ－１内线性关系良好。线性回归方程为
Ａｓ／Ａｉ＝０７８５５Ｃ＋００１８９５，ｒ＝０９９９８。最低定量
浓度为００３ｍｇ·Ｌ－１。
３．３　方法回收率与精密度
按３．２项下操作，配制低、中、高３种标准血浆
样品，血浆中氯化两面针碱质量浓度分别为００６３
７５，０２５５０，１０２００ｍｇ·Ｌ－１，每种浓度平行做５
份，测定方法回收率与日内精密度；同法配制的样品
连续测定３ｄ，得到日间精密度（表１）。结果符合生
物样品分析要求。
３．４　提取回收率
按３．２项下操作，配制低、中、高３种标准血浆
样品，血浆中氯化两面针碱质量浓度分别为
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　　　　 表１　兔血浆样品方法回收率和精密度结果（珋ｘ±ｓ，ｎ＝５）
加样浓度
／ｍｇ·Ｌ－１
日内测定值
／ｍｇ·Ｌ－１
日内精密度
／％
日间测定值
／ｍｇ·Ｌ－１
日间精密度
／％
方法回收率
／％
００６３７５ ００６±０００２６ ４１０ ００６±０００３３ ５１７ ９９３４±４０６
０２５５０ ０２５±０００８４ ３３０ ０２５±００１ ５３５ ９９９７±３３０
１０２００ １０２±００４ ３６０ １０２±００５ ３８８ １０００２±３６０
００６３７５，０２５５０，１０２００ｍｇ·Ｌ－１，每种浓度平行
做５份，提取、进样分析，记录色谱峰面积为 Ａ１；另
取以甲醇稀释的相应浓度对照品溶液进样，峰面积
为Ａ２。按公式：Ｆ＝（Ａ１／Ａ２）×１００％计算得提取回
收率，结果低、中、高３种质量浓度提取回收率分别
是（６８５４±５６２），（６３８６±２４９），（６２２６±
１２４）％，符合生物样品分析要求。
３．５　样品稳定性
按３．２项下操作，分别配制低、中、高３种质量
浓度的血浆样品（血浆中氯化两面针碱分别为
００６３７５，０２５５０，１０２ｍｇ·Ｌ－１），进行冰冻融溶
试验。７ｄ内（１，３，７ｄ）－２０℃样品经反复３次冰
冻，室温下溶解，测定样品浓度，每个浓度进行５样
本分析，结果测定值与加入值平均相对误差（ＲＳＤ）
均＜１０％，表明血浆样品－２０℃下可稳定保存至少
７ｄ。考察样品处理后的分析液室温下的稳定性，结
果显示８ｈ内测定值与加入值的ＲＳＤ＜７％，表明分
析液室温放置８ｈ内稳定。
３．６　血药浓度时间曲线及药代动力学参数
兔耳缘静脉注射４，６ｍｇ·ｋｇ－１的氯化两面针
碱后，用平均血药浓度数据绘制平均血药浓度时间
曲线（图２）。用３ｐ９７药代动力学软件对血浆药物
浓度数据进行分析，氯化两面针碱在兔体内的药动
学行为符合二室模型，主要药动学参数见表２。各
数据经统计学ｔ检验无显著性差异。
Ａ．６ｍｇ·ｋｇ－１；Ｂ．４ｍｇ·ｋｇ－１。
图２　兔静脉注射氯化两面针碱后平均血药
浓度时间曲线
４　讨论
氯化两面针碱溶于甲醇、乙醇和水，不溶于有机
溶剂［２］。常用的血浆样品处理方法用甲醇、乙腈、
酸性沉淀剂直接沉淀蛋白［４］，内源性物质干扰严
重，样品检测灵敏度低。参考文献［５］加入 ００１
ｍｏｌ·Ｌ－１辛烷磺酸钠９５％乙腈溶液，应用离子对萃
取技术萃取，使氯化两面针碱成为具有脂溶性的离
子对络合物，用有机溶剂醋酸乙酯将其从水相中萃
　　表２　兔静脉注射氯化两面针碱后主要药动学参数
（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６）
药动学参数　　　　　　 ４ｍｇ·ｋｇ－１ ６ｍｇ·ｋｇ－１
Ａ／ｍｇ·Ｌ－１ 　０３１±０１０ 　０７６±００６
α／ｍｉｎ 　０１３±００２ 　０１５±００１
Ｂ／ｍｇ·Ｌ－１ 　０１２±００１ 　０１６±００１
β／×１０－４ｍｉｎ－１ ２６４０±１６０ ２５２１±１６２
Ｖ（ｃ）／Ｌ·ｋｇ－１ 　９８６±２０６ 　８５６±０４０
Ｔ１／２α／ｍｉｎ 　５４６±０８９ 　４７６±０３３
Ｔ１／２β／ｍｉｎ ２６３３３±１６３４ ２７４７１±１６５２
Ｋ２１／×１０－２ｍｉｎ 　３８２±０３４ 　２７９±０２３
Ｋ１０／×１０－２ｍｉｎ 　０９１±０１９ 　１３３±０１０
Ｋ１２／×１０－２ｍｉｎ 　８５３±２０１ １０７６±０９３
ＡＵＣ／μｇ·ｍｉｎ－１·ｍＬ－１ ４６５６±１８０ ６９１９±２３０
Ｃｌ（ｓ）／×１０－２Ｌ·ｋｇ－１·ｍｉｎ－１　８６０±０３３ 　８６８±０２９
取分离，可消除内源性物质干扰，提高样品检测的灵
敏度。加入０１ｍｏｌ·Ｌ－１盐酸甲醇溶液使血浆的
ｐＨ值为３，氯化两面针碱保持解离状态，有利于离
子对络合物的形成，提高萃取率［４］。
血药浓度时间曲线图表明，兔耳缘静脉注射氯
化两面针碱后，血药浓度迅速下降，在１１０ｍｉｎ时略
有回升，出现双峰现象，与文献报道的莲心总碱［６］、
灯盏花乙素［７］药时曲线研究结果相似，分析可能存
在肝肠循环现象，还需进一步实验证实。
静脉注射４，６ｍｇ·ｋｇ－１氯化两面针碱时，２种
剂量的Ｔ１／２α，Ｔ１／２β，Ｃｌ（ｓ）等主要药动学参数十分接
近，经统计学检验无显著性差异，且 ＡＵＣ随剂量增
加成比例增加，说明在此剂量范围内氯化两面针碱
的消除为线性动力学。
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Ｓｔｕｄｉｅｓｏｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｒａｂｂｉｔｓ
ＬＩＵＨｕａｇａｎｇ，ＹＥＤｏｎｇｍｅｉ，ＨＵＡＮＧＨｕｉｘｕｅ，ＷＡＮＧＸｉｂｉｎ，ＬＩＤａｎｎｉ
（ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＧｕａｎｇＸｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｎｉｎｇ５３００２１，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ａｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（ＨＰＬＣ）ｍｅｔｈｏｄｗａｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａ
ｔｉｏｎｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｐｌａｓｍａａｎｄｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｙａｐｐｌｉｅｄｔｏｓｔｕｄｙｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｆｔｅｒｉｖａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｎｒａｂｂｉｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄ：
Ｔｗｅｌｖｅｒａｂｂｉｔｓ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｉｎｔｏ２ｇｒｏｕｐｓ，ｗｅｒｅｇｉｖｅｎｉｖａｔｔｈｅｄｏｓｅｏｆ４，６ｍｇ·ｋｇ－１ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌｗａｓｕｓｅｄａｓａｎ
ｉｎｔｅｒｎａｌｓｔａｎｄａｒｄ．Ｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｅｘｔｒａｃｔｅｄｆｒｏｍｐｌａｓｍａｗｉｔｈｉｏｎｐａｉｒｒｅａｇｅｎｔ，ａｎｄｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙＨＰＬＣ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｔｈｅｃａｌｉ
ｂｒａｔｉｏｎｃｕｒｖｅｓｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｗａｓｌｉｎｅａｒｉｎｔｈｅｒａｎｇｅｏｆ００３２０４ｍｇ·Ｌ－１．Ｉｔｓｒｅｃｏｖｅｒｉｅｓｗｅｒｅｍｏｒｅｔｈａｎ９５％，ｉｎｔｒａｄａｙａｎｄ
ｉｎｔｅｒｄａｙｐｒｅｃｉｓｉｏｎｓｗｅｒｅｌｏｗｅｒｔｈａｎ６％．Ｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｔｉｍｅｃｕｒｖｅｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｒａｂｂｉｔｓａｆｔｅｒｉｖｏｆ４ａｎｄ６ｍｇ·ｋｇ－１ｗｅｒｅ
ｓｈｏｗｎｔｏｆｉｔａｔｗｏｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔｍｏｄｅｌ，ｔｈｅｍａｉｎｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｓｈｏｗｅｄｎｏｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｌｏｗａｎｄｈｉｇｈ
ｄｏｓａｇｅ，ａｎｄｔｈｅＡＵＣｖａｌｕｅｓａｒｅｄｉｒｅｃｔｌｙｒｅｌａｔｉｖｅｔｏｄｏｓｅｓ．Ｔ１／２αｗｅｒｅ（５４６±０８９），（４７６±０３３）ｍｉｎｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，Ｔ１／２βｗｅｒｅ
（２６３３３±１６３４），（２７４７１±１６５２）ｍｉｎｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ，ＡＵＣｗｅｒｅ（４６５６±１８０），（６９１９±２３０）μｇ·ｍｉｎ－１·ｍＬ－１ｒｅｓｐｅｃ
ｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＩｔｉｓｆｉｒｓｔｔｉｍｅｔｏｅｓｔａｂｌｉｓｈｔｈｅＨＰＬＣｍｅｔｈｏｄｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｒａｂｂｉｔｓｐｌａｓｍａ．
Ｔｈｅｍｅｔｈｏｄｉｓｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，ａｃｃｕｒａｔｅａｎｄｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ．Ｉｔｉｓｆｉｒｓｔｔｉｍｅｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｃｈａｒａｃｔｅｒｓｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｒａｂ
ｂｉｔｓａｆｔｅｒｉｖａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ｔｈｅｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｎｉｔｉｄｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅｉｓｌｉｎｅａｒｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．
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