全 文 ：葛根素对两肾一夹高血压大鼠 ａｐｅｌｉｎ
及其受体的影响
金戈１，杨鹏麟１，龚永生２，范小芳２，唐疾飞１，林加锋１
（１温州医学院 附属第二医院 心血管内科，浙江 温州 ３２５０２７；
２温州医学院 肺心病研究室 机能实验教学中心，浙江 温州 ３２５０３５）
［摘要］　目的：探讨葛根素对两肾一夹高血压大鼠 ａｐｅｌｉｎ及其受体变化的影响。方法：清洁级雄性 ＳＤ大鼠３０只，随机
均分为正常组、模型组和葛根素组。分别测定平均颈动脉压（ｍＣＡＰ）、左室舒张末期压（ＬＶＥＤＰ）以及左心重与体重比值
（ＬＶＭ／ＢＷ）来评价高血压模型。放免法测定血浆、左心室组织匀浆 ａｐｅｌｉｎ水平，免疫组化和 ＲＴＰＣＲ分别检测左心室组织
ａｐｅｌｉｎ，ＡＰＪ表达的变化。结果：与正常组相比，模型组大鼠 ｍＣＡＰ，ＬＶＥＤＰ以及 ＬＶＭ／ＢＷ分别升高 ３６５８％ （Ｐ＜００５），
３３３８％（Ｐ＜００１），２０２４％（Ｐ＜００１）。与模型组相比，葛根素组大鼠 ＬＶＥＤＰ，ＬＶＭ／ＢＷ分别降低 ６５２４％（Ｐ＜００５），
１３１２％（Ｐ＜００５），２组大鼠 ｍＣＡＰ差异无统计学意义。放免结果：模型组血浆和左心室匀浆 ａｐｅｌｉｎ３６浓度较正常组高
１８５６％（Ｐ＜００５），２０７３８％（Ｐ＜００５），而葛根素组较模型组降低２４２１％（Ｐ＜００５），４９４０％（Ｐ＜００５）。ＲＴＰＣＲ结果：
左心室组织ａｐｅｌｉｎｍＲＮＡ，ＡＰＪｍＲＮＡ表达水平，模型组比正常组分别高７７６６％（Ｐ＜００５），１１９００％（Ｐ＜００５）；而葛根素
组较模型组降低２７４０％（Ｐ＜００１），４５６６％（Ｐ＜００１）。免疫组化染色结果：左心室组织ａｐｅｌｉｎ和ＡＰＪ蛋白表达水平，模型
组较正常组分别高１２９５１％，１５４１％（Ｐ＜００１）；而葛根素组较模型组降低６５３６％（Ｐ＜００１），６２８７％（Ｐ＜００１）。结论：
葛根素对肾性高血压左室肥厚具有保护作用，该作用可能是通过调节ａｐｅｌｉｎ及其受体表达实现的。
［关键词］　葛根素；ａｐｅｌｉｎ；受体；两肾一夹；肾性高血压；左室肥厚；大鼠
［收稿日期］　２００９０３２０
［基金项目］　温州市科技局项目（Ｙ２００３Ａ１０４）
［通信作者］　 杨鹏麟，教授、主任医师、硕士生导师，Ｔｅｌ：
１３７０５７７７８８７，Ｆａｘ：（０５７７）８８０８６２５３，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎｇｐｅｎｇｌｉｎｇ＠１６３ｃｏｍ
［作者简介］　金戈，住院医师，硕士研究生，从事心血管疾病临床和
基础研究
　　ａｐｅｌｉｎ是新近发现的小分子活性肽，由Ｔａｔｅｍｏｔｏ
Ｋ［１］等利用“孤儿受体策略”，以反向药理学方法从
牛胃组织提取物中分离纯化而出［２］，它是孤儿 Ｇ蛋
白耦联受体 ＡＰＪ的天然配体。研究表明，ａｐｅｌｉｎ和
ＡＰＪｍＲＮＡ广泛表达于人类和大鼠的心血管和中枢
神经系统［３６］，具有扩张血管、降低血压［７］和维持内
环境稳定［６］等广泛的生物学效应，是一种重要的生
理调节肽。葛根素（ｐｕｅｒａｒｉｎ）是单体异黄酮化合物，
已广泛应用于心脑血管及肺部疾病的治疗。作者前
期工作发现葛根素有逆转肾性高血压大鼠左室肥厚
的作用［８］，但机制尚未完全明了。本工作在两肾一
夹肾性高血压大鼠模型上，观察葛根素对 ａｐｅｌｉｎ及
其受体ＡＰＪ的影响，旨在进一步探讨葛根素对高血
压左室肥厚的影响及其机制，为拓展其临床新用途
提供实验依据与理论基础。
１　材料与方法
１１　材料　健康雄性 ＳＤ大鼠 ３０只，体重 １５０～
１８０ｇ，由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供；
葛根素注射液（浙江康恩贝制药股份有限公司，批
号０６０１０３）；Ｔｒｉｚｏｌ购自ＧＩＢＣＯＢＲＬ（ＵＳＡ）；ｄＮＴＰ购
自ＣｌｏｎｔｅｃｈＣＯ．（ＵＳＡ），ＭＭｕＬＶ逆转录酶、Ｔａｑ酶、
ＲＮＡｓｉｎ和Ｏｌｉｇｏ（ｄＴ）１５Ｐｒｉｍｅｒ购自上海晶美生物技
术有限公司；ａｐｅｌｉｎ３６放免试剂盒及免疫组化 ａｐｅ
ｌｉｎ３６，ＡＰＪ一抗均由美国 ＰｈｏｅｎｉｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ＩＮＣ提供。Ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ、抑肽酶（ａｐｒｏｔｉｎｉｎ）、杆菌肽
购自Ｓｉｇｍａ公司；ＳＡＢＣ试剂盒购自北京中山生物试
剂公司。其余均为市售分析纯产品。ＰＣＲ引物由
赛百盛公司合成（表１）。
１２　两肾一夹高血压模型的复制［９］及处理　３０只
雄性ＳＤ大鼠随机均分为正常组（Ｃ）、模型组（Ｍ）和
葛根素组（Ｐ）。后２组大鼠术前禁食过夜，自由饮
水，用戊巴比妥钠（３５ｍｇ·ｋｇ－１，ｉｐ）麻醉，上腹部
正中切口，沿腹白线逐层分离，暴露肾脏及肾动静
脉，玻璃分针分离动静脉，用银夹将肾动脉套住，并
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第３４卷第２４期
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　　 表１　ＲＴＰＣＲ扩增的寡核苷酸引物及反应条件
基因 引物 长度／ｂｐ 温度／℃ 循环
ａｐｅｌｉｎ３６ ｓｅｎｓｅ５′ＴＧＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＣＣＴＴＧＡＣＴ３′ １９０ ６１ ３６
ａｎｔｉｓｅｎｓｅ５′ＡＴＧＧＧＴＣＣＣＴＴＡＴＧＧＧＡＧＡＧ３′
ＡＰＪ ｓｅｎｓｅ５′
&
ＴＴＣＣＴＴＣＴＡＧＧＣＡＣＣＡＣＡＧＧ３′ ４１３ ５８ ３６
ａｎｔｉｓｅｎｓｅ５′ＣＴＧＴＴＴＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＣＡＧＴ３′
βａｃｔｉｎ ｓｅｎｓｅ５′ＡＴＣＴＧＧＡＣＣＡＣＡＣＣＴＴＣ３′ ２９１ ５５ ２４
ａｎｔｉｓｅｎｓｅ５′ＡＧＣＣＡＧＧＴＣＣＡＧＡＣＧＣＡ３′
打结固定，术后正常进食与喂水。饲养８周后，Ｃ组
和Ｍ组大鼠每天腹腔注射生理盐水（８０ｍｇ·
ｋｇ－１），Ｐ组腹腔注射葛根素注射液（８０ｍｇ·ｋｇ－１）。
正常饲养４周后，麻醉，称重，左颈总动脉插管连接
八通道生理记录仪（ＰｏｗｅｒＬａｂ系统，澳大利亚）记录
ｍＣＡＰ及ＬＶＥＤＰ。之后，放血处死动物，迅速剪开胸
腔取部分左心室组织置于４％多聚甲醛ＰＢＳ液中固
定，石蜡包埋、切片。另取左心室组织约５０ｍｇ提取
ＲＮＡ，待测ａｐｅｌｉｎ和ＡＰＪｍＲＮＡ水平；余心肌组织即
置于液氮内冷冻待测。剪去右心房组织，沿室间隔
边缘剪下右心室，计算大鼠左心重（ＬＶＭ）与体重
（ＢＷ）的比，作为左室肥厚的指标。
１３　血浆、左心室组织ａｐｅｌｉｎ３６放射免疫（ＲＩＡ）测
定　 按放免药盒说明书操作测定 ａｐｅｌｉｎ３６含量。
与 ａｐｅｌｉｎ３６（Ｈｕｍａｎ），ａｐｅｌｉｎ１６（Ｈｕｍａｎ，Ｂｏｖｉｎｅ），
ａｐｅｌｉｎ１３（Ｈｕｍａｎ，Ｂｏｖｉｎｅ），ａｐｅｌｉｎ１２（Ｈｕｍａｎ，Ｂｏ
ｖｉｎｅ），ａｐｅｌｉｎ１７（Ｈｕｍａｎ，Ｂｏｖｉｎｅ），ａｐｅｌｉｎ３６（Ｒａｔ）交
叉反应性均为 １００％，受体结合率为 ３５％，ＩＣ５０２６
ｐｇ／管。
１４　左心室总ＲＮＡ的提取及半定量 ＲＴＰＣＲ测定
ａｐｅｌｉｎ３６及ＡＰＪｍＲＮＡ水平　用 Ｔｒｉｚｏｌ一步法提取
总ＲＮＡ。ＭＭｕＬＶ逆转录酶及 Ｏｌｉｇｏ（ｄＴ）１５ｐｒｉｍｅｒ
逆转录成单链ｃＤＮＡ。测定ａｐｅｌｉｎ３６ｍＲＮＡ以及β
ａｃｔｉｎ含量的ＰＣＲ反应总体积为２５μＬ：ｃＤＮＡ２μＬ，
上下游引物共１μＬ，ＴａｑＤＮＡ聚合酶混合物１２μＬ，
ＤＥＰＣ水１０μＬ；反应条件：ａｐｅｌｉｎ９５℃５ｍｉｎ，９４℃
３０ｓ，６１℃ ３０ｓ，７２℃ ４０ｓ，热循环３６次；７２℃ ５
ｍｉｎ。βａｃｔｉｎ９４℃３０ｓ，５５℃３０ｓ，７２℃４０ｓ，热循
环２４次；７２℃ ５ｍｉｎ。ＰＣＲ产物经琼脂糖电泳，凝
胶成像及定量扫描仪分析，分别获得１９０ｂｐ和２９１
ｂｐ的条带。ａｐｅｌｉｎ３６ｍＲＮＡ与 βａｃｔｉｎｍＲＮＡ的比
值即为ａｐｅｌｉｎ３６ｍＲＮＡ的相对含量。重复 ３次独
立试验。ＡＰＪｍＲＮＡ含量的测定与 ａｐｅｌｉｎ３６ｍＲＮＡ
含量的测定相似，ＰＣＲ反应条件见表１。
１５　 左心室组织 ａｐｅｌｉｎ３６，ＡＰＪ免疫组化检测
（ＳＡＢＣ法）　 左心室组织石蜡切片常规脱蜡脱水，
０３％过氧化氢甲醇液室温处理２０ｍｉｎ，滴加一抗
（１∶３００），４℃孵育过夜，再滴加二抗，ＤＡＢ显色。
含ａｐｅｌｉｎ３６，ＡＰＪ抗原的组织部位着色呈棕黄色，阳
性强度采用图像分析软件ＩＰＰ５１行半定量分析，每
张切片随机选取５个视野，读取每个视野阳性区域
及平均吸光度Ａ。
１６　 统计学处理　结果以 珋ｘ±ｓ表示，利用
ＳＰＳＳ１１０统计学软件进行单因素方差分析，Ｐ＜
００５为差异具有统计学意义。
２　结果
２１　葛根素对２Ｋ１Ｃ肾性高血压大鼠 ｍＣＡＰ，ＬＶ
ＥＤＰ，ＬＶＭ／ＢＷ 的影响　与 Ｃ组相比，Ｍ组大鼠
ｍＣＡＰ，ＬＶＥＤＰ，ＬＶＭ／ＢＷ 分 别 升 高 ３６５８％，
３３３８％，２０２４％。与Ｍ组相比，Ｐ组大鼠 ＬＶＥＤＰ，
ＬＶＭ／ＢＷ分别降低 ６５２４％，１３１２％。２组大鼠
ｍＣＡＰ差异无统计学意义 （表２）。
表２　３组大鼠ｍＣＡＰ，ＬＶＭ／ＢＷ及ＬＶＥＤＰ
的比较（珋ｘ±ｓ，ｎ＝１０）
组别
ｍＣＡＰ
／ｍｍＨｇ
ＬＶＭ／ＢＷ
（×１０－３）
ＬＶＥＤＰ
／ｍｍＨｇ
Ｃ ９１２±２６９ １８４±００９ ５０２±４４１
Ｍ １２４５±６７１） ２２１±０１８２） ２１７８±６７１２）
Ｐ １１６８±１８５ １９２±０１７３） ７５７±５９９３）
　　注：与Ｃ组相比１）Ｐ＜００５，２）Ｐ＜００１；与 Ｍ组相比３）Ｐ＜００５；
１ｍｍＨｇ≈０１３ｋＰａ。
２２　血浆、左心室组织ａｐｅｌｉｎ与ＡＰＪ蛋白表达的变
化　放免结果与Ｃ组相比，Ｍ组大鼠血浆和左心室
匀浆ａｐｅｌｉｎ３６浓度升高１８５６％，２０７３８％；与Ｍ组
相比，Ｐ组大鼠分别降低２４２１％，４９４０％。免疫组
化结果，与Ｃ组相比，Ｍ组左心室 ａｐｅｌｉｎ３６，ＡＰＪ蛋
白表达分别高 １２９５１％，１５４１％，与 Ｍ组相比，Ｐ
组大鼠分别降低６５３６％，６２８７％ （图１）。
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Ⅰ对照组；Ⅱ模型组；Ⅲ葛根素组；Ａａｐｅｌｉｎ３６表达；ＢＡＰＪ表达。
图１　左心室组织ａｐｅｌｉｎ与ＡＰＪ蛋白表达的变化（×４００）
２３　左心室 ａｐｅｌｉｎｍＲＮＡ与 ＡＰＪｍＲＮＡ表达的变
化　与 Ｃ组相比，Ｍ组左心室组织 ａｐｃｌｉｎｍＲＮＡ，
ＡＰＪｍＲＮＡ表达分别增高７７６６％，１１９０％。与 Ｍ
组相比，Ｐ组左心室组织 ａｐｃｌｉｎｍＲＮＡ，ＡＰＪｍＲＮＡ
表达分别降低了２７４０％，４５６６％ （图２）。
图２　左心室ａｐｅｌｉｎ３６和ＡＰＪｍＲＮＡＲＴＰＣＲ产物表达
３　讨论
葛根素系豆科植物野葛干燥根中的提取物，其
主要成分为８Ｄ吡喃葡萄糖４，７二羟基异黄酮苷，
具有扩张冠状动脉、改善微循环、清除氧自由基、抑
制平滑肌细胞增生等作用［１０］。作者前期研究提
示［８］，葛根素能有效改善肾性高血压大鼠的左室收
缩舒张心功能以及左心室肥大的程度，但具体机制
尚不清楚。
Ａｐｅｌｉｎ这一新型血管活性肽，可能如 ＥＴ１，Ａｎｇ
Ⅱ一样，既是循环激素，更重要的是又有可能通过旁
分泌、自分泌形式而发挥作用。本实验放免结果显
示两肾一夹肾性高血压大鼠血浆中ａｐｅｌｉｎ的浓度较
正常组显著升高。Ｃｈｅｎ等［１１］发现在心衰早期（ＮＹ
ＨＡ１，２级）的患者血浆中 ａｐｅｌｉｎ的水平升高，其中
以ＮＹＨＡ２级时升高最为明显，而在心衰晚期（ＮＹ
ＨＡ３，４级）时则出现下降。Ｌｅｅ等［４］给大鼠静脉注
射ａｐｅｌｉｎ１３之后，出现了显著的降低收缩和舒张压
的作用。说明循环中的ａｐｅｌｉｎ有较强的扩张血管降
低血压的作用，结合本实验结果，推测模型组大鼠心
功能可能处于代偿期，通过旁分泌或者分泌增加血
液循环中ａｐｅｌｉｎ的浓度，进而调节血压以及对抗高
肾素、高ＡｎｇⅡ引起的心脏压力负荷升高效应，对机
体起到保护性的作用。
与此同时还发现模型组大鼠心肌ａｐｅｌｉｎ含量也
明显升高，而且 ａｐｅｌｉｎ以及 ＡＰＪ的基因表达也显著
上调。Ｆｏｌｄｅｓ等［１２］研究发现在冠心病心衰以及扩
张型心肌病病人中，冠状动脉 ａｐｅｌｉｎｍＲＮＡ水平分
别升高 ５倍和 ３倍，与本实验的结果一致。Ｌｅｅ
等［１３１４］发现ａｐｅｌｉｎ１３在ＳＨＲ大鼠降低血压能力大
于正常大鼠，暗示在高血压环境中 ＡＰＪ受体的表达
不同。在离体的大鼠心脏实验中，ａｐｅｌｉｎ１６是很有
效的正性肌力药，增强心肌收缩力的能力可以达到
异丙肾上腺素的７０％，说明在体内，ａｐｅｌｉｎ可以直接
通过心脏内的 ＡＰＪ受体而发挥正性肌力和正性变
时效应［１５］。因此认为在高血压的环境中，机体一方
面通过增加ａｐｅｌｉｎ基因的表达和蛋白的合成，代偿
性的增加心肌收缩力，对抗后负荷压力，另一方面则
增强ａｐｅｌｉｎ体内唯一的受体 ＡＰＪ的表达，来增加心
肌细胞对ａｐｅｌｉｎ的反应性，从而改善心功能和维持
血压的稳定。同时，免疫组化结果显示，ａｐｅｌｉｎ和
ＡＰＪ大多表达在心肌细胞和血管的内皮细胞上，而
且表达强度较正常组大鼠显著升高，结果和国外文
献报道的相一致［１６］。
葛根素具有扩张冠状动脉、改善微循环、清除氧
自由基、抑制平滑肌细胞增生等广泛药理作用［１７］。
本实验葛根素组上述指标均比模型组明显降低，提
示对ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ系统的调控可能是葛根素逆转左室
肥厚发生发展的机制之一。一方面可能通过调节循
环中ａｐｅｌｉｎ的表达直接扩张外周血管，降低心脏的
后负荷，改善心功能；另一方面可能通过调节左心室
组织中 ａｐｅｌｉｎ及其受体 ＡＰＪ基因与蛋白的表达，间
接的起到保护心肌，进而逆转左室肥厚。
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综上所述，本实验提示葛根素对肾性高血压大
鼠左室肥厚具有保护作用，该作用至少部分是通过
ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ信号系统来实现的，而其具体作用机制
尚有待于进一步深入探讨。
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ｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎｒａｔｓ
ＪＩＮＧｅ１，ＹＡＮＧＰｅｎｇｌｉｎ１，ＧＯＮＧＹｏｎｇｓｈｅｎｇ２，ＦＡＮＸｉａｏｆａｎｇ２，ＴＡＮＧＪｉｆｅｉ１，ＬＩＮＪｉａｆｅｎｇ１
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［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｅｘａｍｉｎｅｔｈｅｃｈａｎｇｅｏｆｐｕｅｒａｒｉｎｏｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｐｅｌｉｎａｎｄｉｔｓｒｅｃｅｐｔｏｒｏｆｔｈｅｔｗｏｋｉｄｎｅｙ，ｏｎｅ
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第３４卷第２４期
２００９年１２月
　　　　　 　 　 　 　 　　　　　 　 　 　 　
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ　２４
　Ｄｅｃｅｍｂｅｒ，２００９
００１）ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＭｇｒｏｕｐ，ＬＶＥＤＰａｎｄＬＶＭ／ＢＷｏｆＰｇｒｏｕｐｗｅｒｅｌｏｗｅｒ６５２４％ ａｎｄ１３１２％，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（ｂｏｔｈＰ＜００５）
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ｐｕｅｒａｒｉｎｈａｓｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｅｃｔｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｂｙｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｐｕｅｒａｒｉｎ；ａｐｅｌｉｎ；ｒｅｃｅｐｔｏｒ；２Ｋ１Ｃ；ｒｅｎａｌｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；ｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ；ｒａｔ
［责任编辑　张宁宁］
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第３４卷第２４期
２００９年１２月
　　　　　 　 　 　 　 　　　　　 　 　 　 　
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