全 文 ：獐牙菜苦苷生物转化产物在 Ｃａｃｏ２细胞
模型中的转运机制研究
唐铖１，３，张艳军２，张铁军３，田成旺３，刘昌孝３
（１．天津医科大学 药学院，天津 ３０００７０；
２．天津中医药大学 中药学院，天津 ３００１９３；３．天津药物研究院，天津 ３００１９３）
［摘要］　目的：采用 Ｃａｃｏ２细胞模型研究獐牙菜苦苷转化产物獐牙菜新素｛（Ｚ）５ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ８ｈｙｄｒｏｘｙ３，４，５，６，７，８
ｈｅｘａｈｙｄｒｏ１Ｈｐｙｒａｎｏ［３，４ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ１ｏｎｅ，ＥＨＰＯ｝的吸收机制。方法：以Ｃａｃｏ２细胞单层作为吸收研究模型，分别考察给药浓
度、环境、ｐＨ以及加入维拉帕米后对ＥＨＰＯ双向跨膜转运的影响。通过 ＨＰＬＣ测定药物浓度，计算表观渗透系数（Ｐａｐｐ）。结
果：在 Ｃａｃｏ２细胞模型中，给予不同剂量的ＥＨＰＯ后，双向Ｐａｐｐ几乎相等。在所试验浓度范围内 ＥＨＰＯ的 Ｐａｐｐ基本保持恒定，
ｐＨ值、维拉帕米对其跨膜转运有一定的影响。结论：在Ｃａｃｏ２细胞模型中，ＥＨＰＯ主要以被动扩散方式较快的被吸收。
［关键词］　獐牙菜苦苷；Ｃａｃｏ２细胞模型；被动转运
［收稿日期］　２００９０２２４
［基金项目］　天津市自然科学基金重点项目（０８ＪＣＺＤＪＣ２４７００）
［通信作者］　张铁军，Ｔｅｌ：（０２２）２３００６８４８，Ｅｍａｉｌ：ｔｉｅｚｈｅｎｇ４＠１２６．
ｃｏｍ
　　獐牙菜苦苷是著名藏药———藏茵陈所含的代表
性成分。近年研究表明，藏茵陈所含化合物具有较
好的保肝活性［１］。已有文献报道该药材所含环烯
醚萜类化合物在肠内菌群的作用下可进一步转化成
具有一定活性的化合物［２］。本课题组以川西獐牙
菜所含代表性成分獐牙菜苦苷为先导化合物经与黑
曲霉菌共同孵育，转化并分离获得产物獐牙菜新素
｛（Ｚ）５ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ８ｈｙｄｒｏｘｙ３，４，５，６，７，８ｈｅｘａ
ｈｙｄｒｏ１Ｈｐｙｒａｎｏ［３，４ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ１ｏｎｅ，ＥＨＰＯ｝［３４］，
初步药理实验表明ＥＨＰＯ具有一定的生物活性。
中药有效成分口服吸收机制的探讨是提高中药
口服给药的生物利用度、研究开发其口服给药制剂
的基础。用Ｃａｃｏ２细胞模型，可在体外进行药物的
吸收动力学试验。因而，该模型是探索药物吸收机
制方便而有效的手段，也是新药筛选的有效工具。
本研究根据相关药效学试验结果，选定在１２５ｍｇ·
Ｌ－１质量浓度下用Ｃａｃｏ２细胞模型考察 ＥＨＰＯ的透
膜吸收情况，为其进一步开发提供。
１　材料
１．１　试剂与仪器
ＥＨＰＯ的制备方法见前报［３］，经 ＨＰＬＣ检测，纯
度＞９８％；水为纯净水；乙腈和甲醇为色谱纯；其他
试剂为分析纯。ＳＳＩＰＣ２００１高效液相色谱系统
（ＳＳＩ公司）：ＳＳＩｓｅｒｉｅｓⅢ型泵、ＳＳＩ２０１型紫外检测
器、Ｌａｂａｌｉａｎｃｅ色谱数据处理软件。
１．２　细胞
Ｃａｃｏ２细胞株，购自美国 ＡＴＣＣ（ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅ
ＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｅｃｔｉｏｎ）。
２　方法
２．１　细胞培养
Ｃａｃｏ２细胞在３７℃，含５％的ＣＯ２环境中培养。
细胞接种在 １２孔 Ｔｒａｎｓｗｅｌ（ＣｏｍｉｎｇＣｏｓｔａｒ，Ｃａｍ
ｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）板上，接种密度为每孔２×１０５个细
胞，按文献方法［５］培养约２１ｄ后，细胞形成紧密的
单层，ＴＥＥＲ值大于３３０Ω·ｃｍ２可用于试验。
２．２　细胞毒性试验
将Ｃａｃｏ２细胞悬液接种于已灭菌处理的９６孔
板中，置于５％ＣＯ２，３７℃培养箱中培养３６ｈ后，加
入９个梯度浓度的ＥＨＰＯ工作液孵育４ｈ，取出后加
ＭＴＴ（四甲基偶氮唑盐）液，去上清，加入 ＤＭＳＯ（二
甲基亚砜），在５７０ｎｍ下用酶标仪测定每孔吸光度
（Ａ），记录结果，绘制细胞生长曲线。
２．３　浓度对ＥＨＰＯ的通透性考察
ＤＨａｎｋｓ缓冲液配制质量浓度为 ２５０，１２５，６２５
ｍｇ·Ｌ－１的 ＥＨＰＯ溶液。除菌后，对于从细胞绒毛
面（Ａｐｉｃａｌｓｉｄｅ，ＡＰ）到基底面 （Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌｓｉｄｅ，
ＢＬ）转运（ＡＰ→ＢＬ）：将ＥＨＰＯ溶液０５ｍＬ加到ＡＰ
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侧作为供给池，同时 ＢＬ侧加入 １５ｍＬ空白的 Ｄ
Ｈａｎｋｓ（ｐＨ７３）作为接受池；对于从 ＢＬ侧到 ＡＰ侧
转运（ＢＬ→ＡＰ）：将ＥＨＰＯ溶液加到 ＢＬ侧作为供给
池，空白的 ＤＨａｎｋｓ（ｐＨ７３）加到 ＡＰ侧作为接受
池，３７℃孵育，分别在１５，３０，４５，６０ｍｉｎ吸取接收室
的转运液０７５ｍＬ（ＡＰ→ＢＬ），０２５ｍＬ（ＢＬ→ＡＰ），
同时补加相应 ３７℃空白ＤＨａｎｋｓ液。
２．４　ｐＨ对ＥＨＰＯ的通透性考察
分别在ｐＨ６０，７３，８０条件下，加入１２５ｍｇ·
Ｌ－１ＥＨＰＯ溶液，按２３项下方法取样，并用等体积
相应ｐＨ溶液补足体积。
２．５　维拉帕米对ＥＨＰＯ的通透性考察
加入１２５ｍｇ·Ｌ－１ＥＨＰＯ溶液，其中一组含１００
ｍｇ·Ｌ－１维拉帕米，对照组不加维拉帕米，每组平行
操作，按２３项下方法取样，并用等体积相应溶液补
足体积。
２．６　分析方法
色谱柱 ＤｉａｍｏｎｓｉｌＣ１８（４６ｍｍ×２００ｍｍ，５μｍ）
不锈钢柱（Ｄｉｋｍａ公司）；流动相乙腈０１％磷酸水
（１２∶８８）；流速１０ｍＬ·ｍｉｎ－１；检测波长２６４ｎｍ；柱
温３０℃。
取样品 １００μＬ，加入内标工作液（９８ｍｇ·Ｌ－１
獐牙菜苦苷溶液）２５μＬ，混合３０ｓ，静置，取上清液
进样２０μＬ，建立标准曲线，测定并计算日内、日间
精密度和回收率。
２．７　数据分析
采用表观渗透系数（Ｐａｐｐ）和表观渗透率（Ｐｒａｔｉｏ）
表示。
Ｐａｐｐ＝ｄＱ·ｄｔ
－１·（Ａ·Ｃ０）
－１
ｄＱ／ｄｔ表示吸收池表观透过率，Ａ是膜表面积
（１２ｃｍ２），Ｃ０是底物的初始浓度。
Ｐｒａｔｉｏ＝ＰａｐｐＢＬＡＰ／ＰａｐｐＡＰＢＬ
ＰａｐｐＢＬＡＰ是待测化合物从 ＢＬ面到 ＡＰ面的表观
渗透系数，ＰａｐｐＡＰＢＬ为待测化合物从 ＡＰ面到 ＢＬ面
的表观渗透系数。
３　结果
３．１　ＤＨａｎｋｓ溶液中 ＥＨＰＯ浓度测定的方法学考
察
３．１．１　ＤＨａｎｋｓ溶液中 ＥＨＰＯ的标准曲线　标准
曲线方程为：Ｙ＝６３５４Ｘ－１５１７（ｒ＝０９９９１），线性
范围为１６～２４０ｍｇ·Ｌ－１。
３．１．２　回收率和精密度　结果表明 ＥＨＰＯ在低
（３１ｍｇ·Ｌ－１）、中（１２４ｍｇ·Ｌ－１）、高（１２３８ｍｇ
·Ｌ－１）３种质量浓度的回收率在 ９３％ ～９５％
（ｎ＝５）；日内、日间精密度均小于５％（ｎ＝５）。
３．１．３　ＥＨＰＯ在ＤＨａｎｋｓ溶液中的稳定性　ＥＨＰＯ
在ＤＨａｎｋｓ溶液（ｐＨ７３）中的 ４ｈ稳定性良好
（ＲＳＤ１１％）。
３．２　ＥＨＰＯ转运的量效关系
考察了２５０，１２５，６２５ｍｇ·Ｌ－１３种质量浓度的
ＥＨＰＯ在 Ｃａｃｏ２细胞模型中的吸收转运。ＥＨＰＯ的
双向Ｐａｐｐ值几乎相等，提示 ＥＨＰＯ主要以被动转运
的方式，快速透过Ｃａｃｏ２细胞单层（表１）。
表１　６０ｍｉｎ不同浓度ＥＨＰＯ跨膜转运的Ｐａｐｐ
（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
质量浓度
／ｍｇ·Ｌ－１
ＰａｐｐＡＰＢＬ
／×１０－５ｃｍ·ｓ－１
ＰａｐｐＢＬＡＰ
／×１０－５ｃｍ·ｓ－１
Ｐｒａｔｉｏ
２５０ ９０３４±０９０３ １０７４０±０７６６ １０６４±０１３５
１２５ ７６３５±０９０８ ９２４７±１３５７ １２０９±００５６
６２５ ７８６０±１０４２ ７７２８±１０００ ０９８４±００１３
　　结果表明，ＥＨＰＯ吸收转运的Ｐａｐｐ较高，在试验
浓度范围内，不随时间变化。
３．３　ｐＨ对ＥＨＰＯ吸收转运的影响
ｐＨ６０条件下ＥＨＰＯ的表观通透系数 ＰａｐｐＡＰＢＬ
增大与ｐＨ７３，ｐＨ８０条件下的 ＰａｐｐＡＰＢＬ相比有显
著性差异（Ｐ＜００５）（表 ２）；与 ｐＨ７３条件下相
比，ｐＨ６０时的Ｐｒａｔｉｏ有所下降。由此可见，ＥＨＰＯ的
转运明显受介质ｐＨ的影响，低ｐＨ值ＥＨＰＯ的通过
率较高。
表２　６０ｍｉｎ不同ｐＨ对ＥＨＰＯ跨膜转运Ｐａｐｐ的影响
（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
ｐＨ
ＰａｐｐＡＰＢＬ
／×１０－５ｃｍ·ｓ－１
ＰａｐｐＢＬＡＰ
／×１０－５ｃｍ·ｓ－１
Ｐｒａｔｉｏ
６０ １１７２８±０９７６ ９４１８±０４４１ ０８０５±００３１１）
７３ ７６３５±０９０８ ９２４７±１３５７ １２０９±００５６
８０ ７８４６±０１５２ ９４８６±０２２９ １２１０±００４８
　　注：与ｐＨ７３组相比１）Ｐ＜００５。
３．４　Ｐｇｐ抑制剂对ＥＨＰＯ转运的影响
加入 Ｐｇｐ抑制剂维拉帕米（１００ｍｇ·Ｌ－１）后，
１２５ｍｇ·Ｌ－１ＥＨＰＯ在 Ｃａｃｏ２细胞模型中吸收和分
泌Ｐａｐｐ的变化（表３）。
Ｐｇｐ抑制剂维拉帕米（１００ｍｇ·Ｌ－１）对 ＥＨＰＯ
的跨膜转运有一定的影响。加入维拉帕米后，吸收
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　　表３　６０ｍｉｎ维拉帕米（１００ｍｇ·Ｌ－１）对ＥＨＰＯ跨膜
转运Ｐａｐｐ的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
ＥＨＰＯ
／ｍｇ·Ｌ－１
ＰａｐｐＡＰＢＬ
／×１０－５ｃｍ·ｓ－１
ＰａｐｐＢＬＡＰ
／×１０－５ｃｍ·ｓ－１
Ｐｒａｔｉｏ
１２５ ７６３５±０９０８ ９２４７±１３５７ １２０９±００５６
１２５＋１００ ９５８１±００９１ ９１１７±１９５１ ０９５１±０２００１）
　　注：与未加维拉帕米组相比１）Ｐ＜００５。
转运增加，分泌转运没有显著性变化。由此可见，
ＥＨＰＯ虽然是以被动转运为主，迅速透过 Ｃａｃｏ２细
胞单层被吸收，但也有少量的载体协助转运作用。
４　讨论
细胞毒性试验表明，ＥＨＰＯ对Ｃａｃｏ２细胞的安全
浓度范围小于５００ｍｇ·Ｌ－１，故在毒性剂量以下选取
１２５ｍｇ·Ｌ－１考察该化合物的跨膜转运特性。在该剂
量下得到的实验结果表明，ＥＨＰＯ主要以被动转运的
方式，快速透过 Ｃａｃｏ２细胞单层。在６０ｍｉｎ内 Ｐａｐｐ
就已基本稳定。维拉帕米对该化合物的吸收仍有一
定的促进作用，表明还存在少量的载体协助转运机
制。Ａｒｔｕｒｓｏｎ等通过对 ２０多个化合物的研究，将
Ｃａｃｏ２细胞模型的Ｐａｐｐ与口服吸收相关联，结果表明，
吸收良好的药物Ｐａｐｐ＞１０
－６ｃｍ·ｓ－１；而Ｐａｐｐ＜１０
－７
ｃｍ·ｓ－１的药物吸收则较差（即吸收＜１％）［６］。本实
验的结果表明：ＥＨＰＯ在 Ｃａｃｏ２细胞模型的 Ｐａｐｐ＞
１０－５ｃｍ·ｓ－１，且水溶性较好，照此预测，采用黑曲霉
菌进行的结构修饰工作取得了一定的进展，ＥＨＰＯ有
望开发成生物利用度较高的口服吸收制剂。但是，
Ｃａｃｏ２细胞来源于结肠，缺乏分泌黏液的杯状细胞，
因而缺乏小肠上皮中的黏液层，而且该模型不能同时
考察肠道的蠕动等因素对药物吸收的影响。因而实
验结果还需进一步与整体动物实验数据相结合［７］。
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ＴｒａｎｓｐｏｒｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｓｗｅｒｔｉａｍａｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｔｅａｃｒｏｓｓＣａｃｏ２ｍｏｄｅｌ
ＴＡＮＧＣｈｅｎｇ１，３，ＺＨＡＮＧＹａｎｊｕｎ２，ＺＨＡＮＧＴｉｅｊｕｎ３，ＴＩＡＮＣｈｅｎｇｗａｎｇ３，ＬＩＵＣｈａｎｇｘｉａｏ３
（１．ＰｈａｒｍａｃｙＣｏｌｅｇｅ，ＴｉａｎｊｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００７０，Ｃｈｉｎａ；
２．ＰｈａｒｍａｃｙＣｏｌｅｇｅ，ＴｉａｎｊｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００１９３，Ｃｈｉｎａ；
３．ＴｉａｎｊｉｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｔｉａｎｊｉｎ３００１９３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｓｗｅｒｔｉａｍａｉｎｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ｛（Ｚ）５ｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ８ｈｙ
ｄｒｏｘｙ３，４，５，６，７，８ｈｅｘａｈｙｄｒｏ１Ｈｐｙｒａｎｏ［３，４ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅ１ｏｎｅ，ＥＨＰＯ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｈｅｔｉｍｅｄｅｐｅｎｄｅｄｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌｔｒａｎｓｐｏｒｔｏｆ
ＥＨＰＯｉｎＣａｃｏ２ｍｏｎｏｌａｙｅｒｍｏｄｅｌｗａｓｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｆａｃｔｏｒｓｏｆｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ｐＨａｎｄｖｅｒａｐａｍｉｌ．ＥＨＰＯｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｗａｓｍｅａｓ
ｕｒｅｄｂｙＨＰＬＣａｓｓａｙａｎｄｔｈｅａｐｐａｒｅｎｔｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｃｏｅｆｉｃｉｅｎｔｓ（Ｐａｐｐ）ｗｅｒｅｃａｌｃｕｌａｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｉｎｔｈｅｔｈｉｓｃｅｌｍｏｄｅｌ，ＥＨＰＯｃｏｕｌｄｂｅ
ａｂｓｏｒｂｅｄｔｈｒｏｕｇｈＣａｃｏ２ｓｏｏｎ．ＴｈｅＰａｐｐＡＰＢＬｗａｓｅｑｕａｌｔｏｔｈｅＰａｐｐＢＬＡＰ，ａｎｄＰａｐｐｋｅｅｐａｌｍｏｓｔｃｏｎｓｔａｎｔｗｉｔｈｔｈｅｓｅｌｅｃｔｅｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．ＢｕｔｔｈｅＰａｐｐｃｏｕｌｄｂｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｄｂｙｐＨａｎｄｖｅｒａｐａｍｉｌ（１００ｍｇ·Ｌ
－１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴｈｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆＥＨＰＯｉｎＣａｃｏ
２ｃｅｌｍｏｄｅｌｉｓａｐａｓｓｉｖｅｏｎｅ．ＡｎｄａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆＥＨＰＯｉｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓｉｓｑｕｉｔｅｇｏｏｄ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｓｗｅｒｔｉａｍａｉｎ；Ｃａｃｏ２ｃｅｌｍｏｄｅｌ；ｐａｓｓｉｖｅｔｒａｎｓｐｏｒｔ
［责任编辑　古云侠］
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第３４卷第１７期
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