全 文 ：·732· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月
用；CDKl也主要在G。／M期被激活。这与本实验发
现的cyclinB1和CDKl的表达水平上升以及细胞
被阻止的G：／M期是完全吻合的。这些结果从分子
机制上说明了芦荟大黄素抑制胃癌细胞生长与细胞
周期影响的关系。
笔者注意到台湾学者发现的芦荟大黄素阻止白
血病HL一60细胞于G。／M期的分子机制与本实验
的异同点。他们的报道[83与本实验相同之处是二者
均发现芦荟大黄素引起cyclinB1和CDKl表达增
加，这与G：／M期阻滞是有密切关系的。但他们还
发现芦荟大黄素可增加cyclinA的表达，而对
CDK2的表达无影响[8]。造成这些差异的原因除了
细胞类型不同外，还与是否诱导细胞凋亡有关。本研
究没发现凋亡现象，而他们发现芦荟大黄素可诱导
HL一60细胞凋亡。对于这个不同点的解释是：由于
CDK2的表达没有受到影响，增加的CDKl可促使
芦荟大黄素诱导细胞凋亡[8]。事实上，CDKl的功能
是多样的，除了引起G：／M期阻滞外，还有非依赖
G：／g期阻滞的诱导凋亡作用[10|。CyclinA在G。／
G。和G：／M期均可发挥作用，但在不同时期结合的
CDK是不同的：在G。／G。期结合CDK2，而在G：／M
期结合CDKl。所以，cyclinA对细胞周期影响的具
体效应需要综合考虑。在HL一60细胞中，芦荟大黄
素引起cyclinA的升高并没有导致Go／G。期阻滞是
因为CDK2不变所致哺]。
关于芦荟大黄素引起肝癌细胞阻止在G。／G。期
的机制，Kuo等[93发现芦荟大黄素可诱导p53基因
的表达增加，并通过它引起CDK抑制剂p21的表达
增加从而阻止细胞于G。／G，期[9]。可见，芦荟大黄素
通过影响细胞周期而抑制细胞增生的方式是多样的。
总之，本实验发现芦荟大黄素通过调控细胞周
期相关蛋白的表达水平而阻止细胞周期的进行，最
终抑制胃癌细胞的生长。这说明芦荟大黄素可能是
一种新的有应用前景的抗胃癌药物。
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葛根素抗rds小鼠视网膜光感受器细胞凋亡及其机制探讨
邓新国1，胡世兴。，郭向明1，黎仕强1，肖学珊1，张清炯1
(1．中山大学中山眼科中心，中山大学眼科学国家重点实验室，广东广州 510060；
2．中国中医科学院眼科医院，北京 100040)
摘 要：目的 观察葛根素对遗传性视网膜色素变性rds小鼠的治疗作用，并探讨其抗视网膜光感受器细胞凋亡
的作用机制。方法rds新生小鼠随机分为两组，实验组和对照组。实验组小鼠从出生时开始，ip盐酸葛根素80
mg／kg，每天2次，至生后35d，对照组同时ip等量生理盐水。分别在用药后0、3、7、14、21、28、35d取眼球，立即经
收稿日期：2007—10—25
基金项目：广东省中医药管理局基金资助项目(2007095)
作者简介：邓新国(1961一)，男，河南郑州市人，副研究员，博士．硕士生导师，从事眼科学摹础和l临床研究10余年，发表学术论文40余
篇，研究方向为视网膜变性的药物治疗和机制研究、干眼病治疗的临床和基础研究。
Tel：(020)87330289E—mail：dengx961@163．net

万方数据
中革菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年s月·733·
10％中性甲醛固定，常规病理切片。另取眼球经2．5％戊二醛溶液固定，电镜观察。用TUNEL方法检测视网膜光
感受器细胞的凋亡，用免疫组化方法测定Bcl一2在视网膜的表达。结果病理结果显示，经葛根素治疗后14、21、
28、35d，rds小鼠光感受器细胞层数与对照组比较，明显增加(P<0．01)。电镜结果显示，葛根素治疗组与对照组
比较，在7、14、21、28、35d可减轻rds小鼠光感受器细胞及其外段盘膜部位的线粒体、盘膜和外界膜的破坏。rds小
鼠经葛根素药物治疗后3、7、14、21、28、35d，光感受器细胞的凋亡率与对照组比较明显减少(P<0．01)；在7、14、
21、28、35d，Bcl一2在视网膜光感受器细胞基质及其内外段的表达明显增强(尸小鼠视网膜光感受器细胞的病变，其作用机制可能是通过上调视网膜光感受器细胞及其内外段Bcl一2的表达延缓
rds小鼠视网膜光感受器细胞的凋亡。
关键词：葛根素；rds小鼠；光感受器细胞；凋亡；Bcl一2
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)05—0732—05
视网膜色素变性(retinitispigmentosa，RP)
是一组常见的遗传性致盲性视网膜疾病，至今临床
上未发现确切有效的治疗药物和治疗方法。动物实
验报道，遗传性RP的病理机制是光感受器细胞凋
亡，抗凋亡治疗和某些钙离子拮抗剂可延缓遗传性
RP小鼠光感受器细胞的凋亡[1叫]。葛根素是从中药
葛根中提取的异黄酮类有效成分，在临床上广泛用
于心脑血管等疾病的治疗。最近研究报道，葛根素具
有钙离子拮抗和抗凋亡等多种药理作用[5拍]。本实验
拟通过光镜和电镜观察葛根素对遗传性RP动物模
型rds小鼠的治疗作用，并通过TUNEL技术检测
凋亡和免疫组化技术测定Bcl一2在视网膜光感受器
细胞及其内外段的表达，探讨葛根素对rds小鼠的
治疗作用和干预机制。
1材料与方法
1．1动物：rds小鼠和正常C3B小鼠购自美国动物
实验中心(TheJacksonLaboratory，600Main
St．，BarHarbor，Me，美国)，在中山大学动物实验
中心配种饲养，循环光照(光照12h，黑暗12h)、
25℃、无菌环境下饲养。
1．2动物分组：rds和C3B新生小鼠各84只随机
分为2组，每组42只小鼠，从小鼠出生当日(od)
到35d每天称体质量，根据体重注射药物。实验组
采用葛根素(浙江康恩贝制药有限公司)ip给药，
80mg／kg(人用等效剂量的2倍)，每天2次(9：00
和17：oo时)。对照组用等量生理盐水ip给药。分
别在小鼠出生后0、3、7、14、21、28、35d处死小鼠，
取眼球，立即经4％中性福尔马林PBS溶液固定过
夜，作病理检查(每个时间点取11只眼球)。另取1
只眼球经2．5％中性戊二醛溶液(pH7．2)固定，
做电镜观察。
1．3 光镜观察：4％中性福尔马林溶液固定24h
后，经角膜缘切开取出晶状体，置于50％乙醇1h，
常规脱水包埋(包埋时眼球水平放置)，切片厚度为3
弘m，切片再经脱蜡、苏木素染10min、伊红复染5S
和中性树胶封片，光学显微镜下观察和计数近赤道中
央后视网膜光感受器细胞的层数或密度，并照相。
1．4 电镜观察：2．5％中性戊二醛溶液固定12h
以上，取水平眼球赤道后视网膜组织1mm×3
mm，0．01mol／L磷酸缓冲液30rain，中间换液两
次。放人1％四氧化锇缓冲液固定2h，磷酸缓冲液
冲洗3次，逐级乙醇脱水，环氧树脂包埋。切1肛m的
半薄切片作光镜定位，然后做超薄切片，醋酸双氧铀
和枸橼酸铅双重染色。日立H一600型透射电镜观
察视网膜超微结构。
1．5 凋亡原位标记法(TUNEL)测定：玻片常规
脱蜡，0．Olmol／LPBS冲洗3次，每次3rain；加
3％过氧化氢20肛L，内源酶阻断10rain，0．01
mol／LPBS冲洗3次，每次3rain；力Ⅱ10／19／mL蛋
白酶K(德国Merck公司)20pL，室温消化20
min，0．01mol／LPBS冲洗3次，每次3min；力Ⅱ原位
杂交试剂盒(购自Roche)的1液与2液混合液
(1l 10，新鲜配制)10tLL，室温60rain，0．01mol／L
PBS冲洗3次，每次3min。1液含末端脱氧核苷核酸
转移酶，2液含核苷酸混合液和荧光素标记的
dUTP。同时取2液20肛L做两张阴性对照片。加3
液(含有辣根过氧化物酶标记的抗荧光素抗体，该
抗体取自羊抗的Fab段)10pL，室温30rain，0．01
mol／LPBS冲洗3次，再用0．01mol／LPBS冲洗1
次。加DAB显色液(武汉博士德)(1mL蒸溜水中
加A、B、C3种液体各30肛L，新鲜配制)，显色15
rain。自来水冲洗，苏木素复染3min，自来水冲洗、
凉干，中性树胶封片，光学显微镜下观察，计数视网
膜光感受器细胞核阳性染色的数目，每个样本在油
镜下计数100个细胞，观察2张玻片，取均数，计算
凋亡率，即凋亡细胞占细胞总数的百分率。同时做阳
性对照(视网膜母细胞瘤)和阴性对照(只加2液)
片各两张。
1．6免疫组化方法测定bcl一2表达：玻片常规脱
蜡，0．01mol／LPBS冲洗3次，每次3rain；力Ⅱ3％

万方数据
·734· 中草莠ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月
过氧化氢20弘L，内源酶阻断10rain，0．01mol／L
PBS冲洗3次，每次3min．力Ⅱ正常羊血清20弘L，室
温30min，0．01mol／LPBS冲洗3次，每次3min；
加兔抗小鼠Bcl一2(SantaCruz)的1抗20弘L，室温
5h，0．01mol／LPBS冲洗3次，每次3min；加辣根
过氧化物酶标记羊抗兔的2抗(SantaCruz)，室温
60min，0．01mol／LPBS冲洗3次，每次3min；再
用0．01mol／LPBS冲洗1次。加DAB显色液(1
mL蒸馏水中加A、B、C3种液体各30mL，新鲜配
制)，显色15rain。自来水冲洗，苏木素复染3min，
自来水冲洗、凉干，中性树胶封片，光学显微镜下观察
视网膜各层的染色情况，标准为：未染色计“一”，计数
转换为0，浅黄色计“+”，计数转换为1，黄色计
“++”，计数转换为2，棕色计“+++”，计数转换为
3。同时做不加1抗和不加2抗的阴性对照片各两张。
1．7统计运算：采用SPSS统计软件，凋亡率用t
检验，Bcl一2的阳性表达经数字转化后采用t检验。
2 结果
2．1 葛根素对rds小鼠视网膜外核层细胞层数的
影响：rds小鼠视网膜经HE染色显示，葛根素药物
治疗组与对照组相比较，在7d时视网膜外核层的
厚度变化无差异，在14、21、28、35d时，外核层的厚
度明显增加，(尸物治疗对rds小鼠视网膜光感受器细胞层数的减少
有明显的延缓作用(表1、图1)。结果表明，葛根素药
物治疗可延缓rds小鼠视网膜外核层细胞层数的减
少。正常C3B小鼠光感受器细胞在7-35d，实验组
与对照组无明显差异，其结果7d为9～10层，14-
35d分别是11～12层。
2．2葛根素药物治疗对rds小鼠视网膜光感受器
细胞及其外段超微结构变化的影响：由表2和图2
可见，经用葛根素药物治疗后与未用药的对照组比
较，第14天，外段盘膜部位的线粒体丰富、较厚，外
界膜较连续；第21天盘膜基本形成，第21、28、35天
盘膜较厚、溶解较少，外界膜较连续，外核层细胞凋
亡较轻。结果表明，葛根素可明显减弱rds小鼠视网
膜外核层细胞的病变程度，并对外段盘膜部位的线
表1葛根蠢对rds小鼠视网膜光感受器细胞层数的影响
G士s。辟=11)
Table1 Effectofpuerarinonlayernumbersof etinal
photoreceptorellsinrdsmice(j土s，露=II)
与对照组比较：‘’P<0．01⋯P<0．001
。。P<0．01⋯P<0．001wcontrolgroup
内核层
外核层
A一实验组
B一对照组
A—experimental
group
B-controlg up
图1 rds小鼠经葛根蠢21d治疗后与对照组相比较的
病理结果
Fig．1Pathologicresultsofexperimentalgroup
comparedwithcontrolgroupin21d
ofrdsmiceafterpuerarintreatment
表2葛根素治疗后rds小鼠视网膜光感受器细胞及其外段超微结构的变化
Table2 Effectofpuerarinonphotoreceptorcellsanditsoutersegmentinrdsmice

万方数据
中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月·735·
A一实验组B对照组
A—experimentalgroupB-controlg up
图2 rds小鼠经葛根素治疗28d后视网膜电镜图
Fig．2Electricmi roscopicpictureof tinainrds
micetreatedbypuerarinfor28d
粒体、盘膜和外界膜的破坏起明显的延缓作用。
2．3葛根素对rds小鼠视网膜光感受器细胞的抗
凋亡作用：由表3和图3可知，经用葛根素治疗后，
rds小鼠视网膜光感受器细胞的凋亡率在3、7、14、
21、28、35d与对照组相比较，明显下降(P<
0．01)。结果表明，葛根素可明显抑制rds小鼠视网
膜外核层细胞的凋亡。
2．4葛根素对rds小鼠视网膜光感受器细胞及其
外段Bcl一2表达的影响：由表4和图4可知，Bcl一2主
要在rds小鼠视网膜光感受器细胞问质和光感受器
表3葛根素对rds小鼠视网膜光感受器细胞的抗凋亡
作用(；±s，一=11)
Table3 Anti—apoptosiseffectofpuerarinindifferent
timepointsonretinalphOtOreceptorells
inrdsmice(；士s，露一11)
组别 时问／d 凋亡率／％ 组别 时问／d 凋亡率／％
实验 3 8．91士1．81⋯对照 3 18．18士2．99
7 6．35±1．8l⋯ 7 24．45士4．25
14 9．45士2．25⋯ 14 26．00士4．05
21 5．64士1．Z9⋯ 21 24．18士3．28
28 11．18±3．34⋯ 28 23．82士4．00
35 11．55土2．54⋯ 35 21．91士2．27
与对照组比较：⋯P<0．001
⋯P内梭垃
外手羲斌
A一实验组B对照组
A—experimentalgroupB-controlg up
图3 rds小鼠经葛根素治疗21d后视网膜TUNEL
结果图
Fig．3TUNELResultsofretinainrdsmice
treatedbypuerarinfor21d
内外段表达，胞核少见表达。经用葛根素治疗后7、
14、21、28、35d，rds小鼠视网膜光感受器细胞及其
内外段Bcl一2的表达与对照组相比较明显升高
(P膜光感受器细胞及其内外段Bcl一2的表达。
表4葛根素对rds小鼠视网膜光感受器细胞及其内外段
Bcl一2表达的影响(j士s，尼一11)
Table4 Effectofpuerarinindifferenttimepointson
Bcl一2expressionofretinalphOtoreceptorlls
anditsinnerandoutersegmentsinrdsmice
(；土s．丹=11)
组别时间／d Bcl一2表达 组别时间／d Bcl一2表达
实验 3 2．45+o．52 对照 3 2．36士0．50
7 2．73士0．47⋯ 7 2．00士0．63
14 2．55士0．52⋯ 14 1．00士0．45
Z1 1．73士0．47⋯ 21 0．91士0．54
28 1．73土0．47⋯ 28 0．91士0．54
35 1．82士0．40’‘ 35 1．18士0．40
与对照组比较：一P<0．01⋯P<0．001
。’P外核屡
A一实验组B对照组
A—experimentalgroupB-controlg up
图4 rds小鼠经葛根素治疗后21dBcl-2在视网膜
光感受器细胞及其外段表达结果图
Fig．4Bcl-2Expressionofretinalphotoreceptor
cellsanditsinnerandoutersegments
inrdsmicetreatedbypuerarinfor21d
3讨论
rds小鼠是由peripherin／RDS基因的纯合突
变引起的视网膜变性动物模型。该基因的突变导致
的视网膜变性慢蛋白产生受限，影响了外节盘膜的
形成、更新和稳定，最终导致光感受器细胞凋亡[7]。
在人类，该基因的突变可导致常染色体显性视网膜
色素变性、遗传性黄斑变性等多种视网膜病变Es3。
实验研究表明，RP的病理机制是视网膜光感
受器细胞凋亡，自由基、超氧离子和兴奋性神经递质
谷氨酸的产生增多或畜积可导致视网膜神经细胞的
凋亡‘9m]。
虽然对RP的治疗目前临床上未发现有效的治
疗药物和治疗方法，但实验研究发现某些钙离子阻
断剂、神经营养因子、抗凋亡治疗和基因治疗等具有

万方数据
·736· 中草焉 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月
延缓遗传性动物模型光感受器细胞的凋亡作用。
Takano等[．]应用钙离子阻断剂尼伐地平、尼卡地
平、硝苯地平、硫氮卓酮对rd小鼠进行实验治疗作
了比较研究，结果显示，尼伐地平作用最强，尼卡地
平次之，而硝苯地平和硫氮卓酮对rd小鼠无治疗作
用。Liang等[1妇报道褪黑激素(melatonin)具有延
缓rds小鼠视网膜光感细胞凋亡的作用。Cayouette
等[12]将色素上皮细胞来源的因子(pigment
epithelium—derivedfactor，PEDF)注入rd和rds
小鼠眼内，可延迟rd小鼠光感受器细胞的损失和减
少rds小鼠光感受器细胞凋亡的数目。
Bel一2是重要的抗凋亡因子，可存在于线粒体外
膜、核膜和内质网膜上，对保持膜的完整性起重要作
用。研究报道视网膜光感受器Bel一2过表达，可抑制
细胞凋亡[13]。Eversole—Cire等n们将Bcl一2和BAG一
1的表达基因联合转移到视紫红质S334Ter突变转
基因动物模型中，结果表明，Bcl一2和BAG一1两者
共同在视网膜光感受器细胞层过表达可延迟光感受
器细胞凋亡达7～9周。
目前关于葛根素的研究报道较多，它的主要作
用机制是抑制腺苷环化酶、阻滞B受体，提高超氧化
物歧化酶活性、增强抗氧化能力，使P450活性增
强，抗谷氨酸引起的神经毒性，改善眼局部微循环，
钙离子通道阻滞，抗细胞凋亡等[5一“5d明作用。应用
高效液相技术也测定出葛根素通过ip给药可以透
过血眼屏障进入眼内，为葛根素发挥治疗作用提供
了依据[17门8。。
本研究结果表明，葛根素对rds小鼠治疗后7、
14、21、28、35d，视网膜外核层细胞的凋亡明显较
少，同时上调视网膜光感受器细胞间质及其外段
Bcl一2的表达。葛根素对rds小鼠可能的作用机制
是；①提高超氧化物歧化酶活性、增强抗氧化能力。
②抗谷氨酸引起的神经毒性，改善眼局部微循环。③
钙离子通道阻滞，抑制钙离子内流，减少钙离子在细
胞内蓄积。④直接增加视网膜Bcl一2的表达，抑制
rds小鼠光感受器细胞的凋亡。葛根素在rds小鼠
中抗光感受器细胞凋亡的其他作用机制及有关的信
号传导等重要问题亦有待深入探讨。
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万方数据
葛根素抗rds小鼠视网膜光感受器细胞凋亡及其机制探讨
作者： 邓新国， 胡世兴， 郭向明， 黎仕强， 肖学珊， 张清炯
作者单位： 邓新国,郭向明,黎仕强,肖学珊,张清炯(中山大学中山眼科中心,中山大学眼科学国家重点实
验室,广东,广州,510060)， 胡世兴(中国中医科学院眼科医院,北京,100040)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(5)
被引用次数： 2次

参考文献(18条)
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本文读者也读过(10条)
1. 邓新国.胡世兴.梁小玲.肖学珊.黎仕强.张清炯 川芎嗪对视网膜色素变性小鼠干预作用的机制[期刊论文]-中华
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引证文献(2条)
1.刘新义.李建荣.张陆勇.杜丰.王乃婕.叶祖光 多指标正交试验优选葛根素聚乙二醇衍生化合成工艺[期刊论文]-
中草药 2011(8)
2.窦仁慧.金明 视网膜色素变性中医治疗及研究进展[期刊论文]-中国中医眼科杂志 2011(1)


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