全 文 ：·938· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第6期2007年6月
·综述·
Caco一2细胞模型及其对黄酮类成分作用机制研究进展
赵艳红1’2，贾晓斌1’孙，陈彦1，MingHU3
(1．江苏省中医药研究院江苏省现代中药制剂工程技术研究中心，江苏南京210028；
2．江苏大学药学院，江苏镇江212013；3．UniversityofHou ton，USA)
摘 要：Caco一2细胞模型作为ADME／Tox研究平台中肠吸收模型之一，已广泛用于药物动力学研究，可通过体外
试验预测药物在体内的吸收和代谢，阐明药物在体内的吸收机制、毒性、药物吸收过程中的相互作用、药物的化学
结构和体内转运关系以及药物代谢稳定性等。以黄酮类成分为代表，介绍Caco一2细胞模型在中药有效成分吸收代
谢机制研究方面的应用进展。
关键词：Caco一2细胞模型；ADME／Tox；黄酮类化合物；吸收；代谢
中图分类号：R285．51 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)06—0938—04
AdvancesinstudiesonCaco一2cellculturemodelanditsmechanism
offlavonoidmetabolism
ZHAOYan—hon91“，JIAXiao—binl”，CHENYanl，MingHU3
(1．JiangsuProvincialAc demyofTraditionalChineseMedicine，JiangsuEngineeringandTechnologyResearch
CenterforModernChinesePharmaceuticalPrep ration，Nanjing210028，China；2．SchoolofPharmacy，
JiangsuUniversity，Zhenjiang212013，China；3．UniversityofHouston，USA)
Keywords：Caco一2cellculturemodel；ADME／Tox；flavonoids；absorption；metabolism
ADME／Tox是指药物的吸收(absorption)、分配
(distribution)、代谢(metabolism)、排除(elimination／
excretion)、毒性(toxicity)以及药物一药物相互作用(drug—
druginteraction)。Caco一2细胞单层转运模型作为ADME／
Tox的典型方法之一，是被美国FDA批准的一个药物吸收
模型[112]，已经有人使用该模型进行了大量的药物作用机制
研究。
从传统药物中提取的有效成分是一个复杂的体系，将
Caco一2细胞单层转运模型用于传统药物有效成分的研究
中，并利用该模型在细胞水平上研究这些成分的ADME／
Tox，为研究药物的体外药物动力学提供科学的载体。
I Caeo一2细胞模型及其基本特点
Caco一2细胞来源于人体结肠腺癌细胞(humancolon
carcinomacelline)，其结构和生化作用类似于人小肠上皮
细胞，含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系。由于其同源性好，
生命力强，是最近十几年来国外广泛采用的一种研究药物小
肠吸收的体外模型，应用于体外药物分子肠吸收的研究[3]。
利用Caco一2细胞单层在细胞水平研究药物小肠的吸收
代谢已成为预测药物在人体小肠吸收以及药物转运机制研
究的标准筛选工具。在Caco一2细胞试验中，将被测物质加入
到每个细胞单层的顶侧或底侧，以模拟化合物穿过小肠上皮
细胞时的流人和流出。
对口服给药后人体的吸收情况与Caco一2细胞单层中的
药物被动通透性的相关性研究表明，细胞单层有可能被用于
研究存在潜在吸收的药物。在Caco一2细胞单层中，完全被吸
收的药物的通透系数较高(P。。。>1×10一cm／s)，而吸收不
完全的药物的通透系数则偏低(P。，，<1×10～cm／s)。更多
的研究显示，在复杂的吸收模型中(如在体灌注模型)，药物
吸收程度的试验结果与Caco一2细胞单层研究结果相一致，
表明Caco一2细胞单层可用于研究药物的吸收性质。
因此，体外Caco一2细胞模型在药物吸收代谢中的主要
应用包括：①用于新药通透性的高通量筛选；③研究口服药
物在小肠的吸收渗透性和吸收转运机制；⑧研究口服药物在
小肠的限速因素；④研究肠吸收促进剂的机制和毒性；⑤用
于评价前体药物口服吸收的情况；⑥研究药物吸收代谢过程
中的相互作用；⑦研究药物在Caco一2细胞模型中的代谢。
Caco一2细胞模型的主要优点：省时；可测定药物的细胞摄取
及跨膜转运；Caco一2细胞内有药物代谢酶，可在有代谢状况
收稿日期：2006—11一07
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30572372)；江苏省国际科技合作计划项目(BZ2006059)；江苏省中医药局科研基金项目
(H05120)
作者简介：赵艳红(1980一)，女，河南驻马店人，江苏大学2004级硕士研究生，研究方向为中药制剂研究。
Tel：(025)85637809E—mail：zhaoyhg@yahoo．corn．ca
*通讯作者贾晓斌Tel：(025)85637809E—mail：jxiaobin2005@hotmail．corn
万方数据
中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第6期2007年6月·939·
下测定药物的跨膜转运；Caco一2细胞与肠上皮近似；易于培
养且生命力强；其同源性好；可用于区分肠腔内不同吸收途
径的差别。但Caco一2细胞模型也有一定的缺点：缺少肠壁的
黏液层；缺少细胞异质性(单一细胞构成)；缺少部分代谢酶；
屏障特性与结肠上皮细胞类似，而与小肠上皮细胞有一定差
别。但大量的研究表明，Caco一2细胞模型适用于新药开发的
早期阶段，用来研究药物的吸收过程。
2 Caco一2细胞模型的建立及确认
2．1 Caco一2细胞的培养[4]：Caco一2细胞于含FBS(10％)、
L一谷氨酸盐(1％)、青霉素(1×104U／mL)一链霉素(100ug／
mL)的DMEM培养液(pH7．2)中培养，隔1d更换1次培
养液，用Hanks平衡盐溶液(不含钙和镁HBSS—CMF)洗3
次，用含0．25％胰蛋白酶的1mmol／LEDTA液消化细胞混
悬在DMEM中，接种在Transwells(为一种具有0．3肚m孑L
径的碳酸聚酯膜，起支持Caco一2单层细胞的作用)上，接种
密度为1×105个细胞／cm2。
2．2 Caco一2细胞单层完整性评价：Caco一2细胞单层的完整
性可以下面几个指标检验：①细胞形态学检查(用电子显微镜
或光学倒置显微镜检查小肠微绒毛结构及细胞间紧密连接)；
②在单细胞层培养的不同阶段，测定碱性磷酸酶的活性；⑧
Caco一2单细胞层的跨膜电阻(transepithelialelectrical
resistance，TEER)；④漏出标志物被动扩散的跨膜通量(通
常用甘露醇、荧光黄、菊粉、聚乙二醇4000等荧光或放射性标
记物)；⑤Caeo一2细胞的胞饮功能(用辣根过氧化物酶测定)。
在细胞培育19～21d，单层的跨膜电阻约为2600n·
cm2，细胞密度约为1．0×105／cm2，此时Caco一2细胞单层对
漏出标志物是不渗透的，可以在这段时间进行药物的跨膜转
运实验。
3 Caco一2细胞模型对黄酮类成分吸收代谢的研究
目前，黄酮类化合物吸收机制的研究是Caco一2细胞模
型在中药吸收方面研究的热点之一。在转运研究中转运机制
及转运部位的研究，对黄酮类化合物有较多的报道。不同黄
酮类化合物其吸收转运机制有很大的差异口~7]。
3．1 黄酮类化合物在Caco一2细胞模型中的吸收代谢机制研
究：Hu等[53研究了芹菜素在Caco一2细胞模型中的转运机制。
结果表明，芹菜素的大多数代谢产物是以硫酸盐或葡萄糖醛酸
化形式存在，仅有一小部分是以原形被代谢，硫酸盐和葡萄糖
醛酸化代谢产物的形成速率比其排除速率分别高4～6倍和
2．5～6倍。多药耐药关联蛋白MRP抑制剂和有机阴离子转运
载体OAT抑制这些亲水性Ⅱ相代谢产物的排除。
在Caco一2细胞模型中，黄酮类物质5，7-二羟基黄酮可
产生硫酸盐化和葡萄糖醛酸化两种形式的代谢结合物。
Galijatovic等[8]发现5，7-二羟基黄酮硫酸盐结合物的产生
速度是其葡萄糖醛酸化结合物的2倍，表明硫酸盐化是其小
肠代谢的主要途径。
茶叶中的黄酮类化合物表儿茶酸具有抗癌活性。
Vaidyanathan等[93采用Caco一2单细胞模型研究茶叶中表儿
茶酸的吸收机制，试验结果显示，表儿茶酸在代谢过程中存
在两种极性代谢产物，采用HPLC二级阵列管检测确定为
两种硫酸盐结合物，有机阴离子转运载体MRP2能抑制这
两种代谢产物的转运。
Middleton等E10]研究发现，某食物中具有抗肿瘤活性的黄
酮类化合物能迅速从细胞AP侧到达BL侧，或从BL侧进入
AP侧，转运速度是苯丙胺及芳香氨基酸的5倍，该黄酮在细胞
内发生累积，在缓冲转运液中用钾离子代替钠离子不影响其转
运，但是降低孵育温度则明显降低其转运速率。加入其他的一
些黄酮类化合物也不影响其转运，说明该黄酮为扩散转运机
制，其抗肿瘤活性与该黄酮在肠细胞内的积累有关。
3．2 黄酮醇类化合物在Caco一2细胞模型中的吸收代谢研
究：诸敏等In]进行了银杏黄酮槲皮素、异鼠李素和山柰酚的
体外代谢研究，试验结果显示出银杏黄酮的3种苷元中槲皮
素的代谢能力最强。Richard等口1采用Caco一2细胞模型研究
了槲皮素的吸收转运，结果显示，槲皮素在Caco一2细胞模型
中能够很快被吸收。
3．3 异黄酮类化合物在Caco一2细胞模型中的吸收代谢机
制研究：Liu等口胡利用Caco一2细胞模型对金雀花异黄素等
进行研究，发现大多数异黄酮类化合物在体内水解成黄酮苷
类后被吸收进入人体产生效应，且水解作用可被糖苷酶抑制
剂葡萄糖酸内酯抑制。Oitate等口妇的研究发现，染料木黄酮
在Caco一2细胞模型中的转运主要是AP侧到BL侧，细胞间
转运随其浓度的改变可以达到平衡，而且受温度影响，加入
其他黄酮类化合物如芦丁、槲皮素、儿茶素和表儿茶素能抑
制染料木黄酮的转运。Chen等[143采用Caco一2细胞模型研究
了染料木黄酮及其5种结构类似物结构的改变对其肠吸收
分布的影响，阐述了二相异黄酮代谢产物的转运机制。试验
结果显示，7位羟基是葡萄糖醛酸化代谢的主要部位，而4
7
位羟基是硫酸盐化代谢的主要部位。染料木黄酮、大豆黄酮、
大豆黄素、芒柄花黄素和樱黄素的葡萄糖醛酸化代谢产物主
要外排至BL侧，而鸡豆黄素、大豆黄酮、芒柄花黄素和樱黄
素的硫酸化代谢产物主要外排至AP侧。这几种异黄酮的极
性代谢产物的排泄受MRP和OAT的抑制。
肠细胞代谢及肠内代谢过程中，许多中药有效成分不能
或很少直接吸收入血，影响了生物利用度，但也有很多有效
成分的生物利用度低不是吸收而是肠代谢问题。有研究应用
Caco一2细胞膜模型和大鼠在体肠灌流模型研究了染料木黄
酮的渗透。结果表明，染料木黄酮及其类似物在肠道及细胞
模型中都有很好的吸收，其生物利用度低的原因不是吸收问
题，而主要是因为肠内强烈的11相代谢。
3．4 黄酮苷及相应苷元在Caco一2细胞模型中的吸收代谢
机制研究：Richard等FT,lS]采用Caco一2细胞模型研究了P一糖
蛋白(P—gP)在槲皮素及47一葡萄糖槲皮素苷、3，47一葡萄糖槲
皮素苷的转运过程中的作用，研究结果显示，槲皮素能够很
快被吸收，而4’一B一槲皮素葡萄糖苷不能通过Caco一2细胞单
层膜，其外排呈饱和过程，其吸收可能需要特殊转运子的存
在。在转运子抑制剂存在的情况下，采用免疫荧光共聚焦显
微镜观察亚细胞膜的部位存在多药耐药蛋白MRPl和
万方数据
·940· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第6期2007年6月
MRP2的作用。结果表明，这一外排过程不能被P—gP抑制剂
维拉帕米抑制，但却能被MRP抑制剂MK571竞争性抑制。
说明槲皮素47一葡萄糖苷在Caco一2细胞模型中的外排是由
MRP介导的，表明了MRP在转运中的作用。同时服用MRP
抑制剂对提高该化合物的口服吸收程度可能有帮助。wells
等[16]的研究显示出染料木黄酮能快速穿过Caco一2单细胞
层，从AP侧转运至BL侧，而7一葡萄糖苷染料木黄酮不能被
吸收。
4 Caco一2细胞模型对黄酮类成分相互作用的研究
中药化学成分在体内的协同作用建立在有效成分或有
效部位吸收的基础上，尽管这些成分或部位可能在肠道吸收
过程中发生有利的或不利的相互作用，然而也正因为这些相
互作用改变了这些有效成分的吸收性质，产生了药效的协
同。通过对中药成分或部位的生物药剂学分类研究，结合相
互作用研究，可以直接阐明某中药成分或部位本身在吸收代
谢过程中的作用机制。
4．1 利用Caco一2细胞模型研究黄酮类成分之间的相互作
用：Jia等[17]通过大鼠在体肠灌流、Caco一2细胞模型及微粒
体实验研究了酶转运载体对鸡豆黄素和芒柄花黄素在代谢
过程中的相互影响以及它们Ⅱ相代谢产物的排除。在大鼠肠
灌流试验中，将两种异黄酮化合物分别单独进行试验时，芒
柄花黄素的代谢产物比鸡豆黄素的代谢产物多；将两种化合
物配制成混合物再进行试验时则得出了相反的结论，即鸡豆
黄素的代谢产物比芒柄花黄素的代谢产物多。大鼠在体肠灌
流试验和微粒体试验结果均显示出鸡豆黄素的葡萄糖醛酸
化比芒柄花黄素快，但是二者在肠微粒体中葡萄糖醛酸化均
比其在肝微粒体中的葡萄糖醛酸化快。在Caco一2细胞模型
中，鸡豆黄素和芒柄花黄素都能很快被吸收并形成代谢产
物，代谢结合物可以排出至AP侧和BL侧，芒柄花黄素代谢
产物比鸡豆黄素代谢产物排除快。当鸡豆黄素和芒柄花黄素
混合物用于Caco一2实验时，鸡豆黄素代谢产物比芒柄花黄
素代谢产物排除快。从中可以得出酶转运载体在肝肠循环中
能调节异黄酮类物质的分布并能控制其代谢产物的排除。
Paivi等口胡研究了黄酮类物质与没食子酸酯的膜转运及
其对膜的亲和作用。研究发现，烷基链长、羟基取代、分子构
象及结构都将极大地影响物质在细胞中的转运和亲和性质。
4．2 利用Caco一2细胞模型研究黄酮类成分与其他类成分
的相互作用：Chen等[193用雌性大鼠肝微粒体研究了由细胞
色素P450介导的他莫西芬和异黄酮在代谢过程中的相互作
用，使用标准动力学分析、前孵化处理及P450选择性抗氧剂
以确定异黄酮对a一羟泰米芬抑制作用的机制。‘实验结果显
示，通过代谢过程中的相互作用，染料木黄酮及其类似物能
降低他莫西芬的副作用，细胞色素P450同工酶CYPlA2能
抑制a一羟泰米芬的生成。
雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体。Jeong等[2们研究了
雷洛昔芬在Caco一2细胞模型中的代谢及转运机制，结果显
示，雷洛昔芬及其代谢结合物(有硫酸盐化结合物和葡萄糖
醛酸化结合物两种形式)在Caco一2单层细胞中的排除受
MRP和OAT的抑制。进一步研究了雷洛昔芬的吸收代谢
机制及其与黄酮类化合物在吸收过程中存在的相互作用。在
Caco一2细胞模型试验中，芹菜素能降低AP侧雷洛昔芬硫酸
盐化结合物浓度，而对BL侧雷洛昔芬葡萄糖醛酸化结合物
无影响。染料木黄酮使雷洛昔芬的吸收速率加倍，而对雷洛
昔芬的渗透性无明显影响，降低雷洛昔芬硫酸盐化结合物的
排除速率。芹菜素对雷洛昔芬硫酸盐化结合物比对雷洛昔芬
葡萄糖醛酸化结合物排除的抑制性强，这可能是由于芹菜素
对雷洛昔芬硫酸盐化结合物的形成和排除均有抑制作用，而
对雷洛昔芬葡萄糖醛酸化结合物主要表现在对其排除的抑
制性。因此，雷洛昔芬与不同的黄酮类化合物在吸收代谢过
程中存在不同程度的相互作用。在代谢酶和转运载体的调节
作用下，芹菜素和染料木黄酮能通过影响雷洛昔芬的II相代
谢和抑制雷洛昔芬、雷洛昔芬结合代谢产物的排泄来影响其
吸收代谢及排除。
王汝涛等瞳¨用大鼠肝微粒体研究染料木黄酮代谢的酶
动力学，探讨CYP酶的选择性抑制对其代谢的影响。结果显
示，CYPlA2抑制剂呋喃茶碱可以显著抑制染料木黄酮的代
谢，使染料木黄酮的代谢速率下降。表明CYPlA2参与了染
料木黄酮的代谢，CYPlA2抑制剂可能会与染料木黄酮在代
谢过程中发生相互作用，从而降低染料木黄酮的代谢速率。
诸敏等[11]进行了银杏黄酮槲皮素、异鼠李素和山柰酚
的体外代谢研究，试验结果显示，在银杏黄酮的3种苷元中
槲皮素的代谢能力最强；硝苯地平、依普黄酮和普罗帕酮等
对槲皮素、异鼠李素和山柰酚的葡萄糖醛酸反应均有不同程
度的抑制作用；普罗帕酮与银杏黄酮之间的代谢性相互作用
很弱，而硝苯地平能抑制银杏黄酮的代谢，导致银杏黄酮血
药浓度升高。
5结语
Caco一2细胞模型作为口服药物的早期筛选工具，有其
自身的优势。具有较好的体外实验重现性，条件易控制，与动
物实验相比更省时和更经济，可测定药物的细胞摄取及跨膜
转运，能基本满足进行多种胃肠道吸收机制研究的需要。它
可在细胞水平上提供药物分子透过小肠黏膜的吸收、代谢、
转运的综合信息，设计较高生物利用度和口服药物或制剂，
并对其安全性进行评估。
传统药物(无论是单方还是复方)物质基础和作用机制
研究是实现传统药物科学化和现代化的关键。由于采用体内
实验测定药物的吸收代谢的性质非常复杂、代价昂贵；对于
动物实验普遍的观点认为，由于不同物种对药物代谢的多样
性，依据动物实验数据很难准确估计药物分子在人体内的代
谢性质。因此，为了便于筛选药物，体外模型实验就显得尤为
重要。Caco一2细胞模型对药物及多种药物问的吸收代谢机
制的研究有着独特的优势，相信该模型将越来越多地应用到
中药吸收代谢机制的研究之中。
References：
[1]NoureddineN，ZerroukN，NicolisI，eta1．Characterization
of theabsorptionoftheophyllinefromimmediateand
controlled—releaseddosageformswithanumericalapproach
usingtheinvitrodissolution—-permeationproc ssu ingCaco—-
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第6期2007年6月·941·
2ceils[J]．DrugDⅢIndPharm，2005，31(4)：397—404．
E2]GaoJ，HuggerED，Beck—WestermeyerMS，ela1．Current
ProtocolsinPharmacologyEstimationofIntestinalMucosal
PermeationofCompoundsUsingCaco一2CellMonolayers
EM]．NewYork：JohnWileySons，Inc，2000．
[3]WalgrenRA，KarnakyKJ，LindenmayerGE，ela1．Efflux
ofdietaryflavonoidguercetin47～睢glucosideacrosshuman
intestinalCaco一2cellsmonolayersbyapicalmultidrug
resistancessociatedprotein一2LJ]．JPharmExpTher，
2000，37(5)：325．
[43HuM，ChenJ，TranD．TheCaco一2eellmonolayersasan
intestinalmetabolismmodel：metabolismofdipeptidePhe—
Pro[J]．JDrugTarget，1994，2(1)：79—89．
5|HuM，ChenJ，LinHM．Metabolismfflavonoidsv a
entericrecycling：mechanisticstudiesof d spositionof
apigeninintheCaco一2cellculturemodel口]．JPharmExp
Ther，2003，307(1)：314—321．
[6]ChenJ，LinHM，HuM．Metabolismfflavonoidsv a
enterice ycling：Roleofintestinaldisposition[J]．JPharm
ExpTher，2003，304(3)：1228—1235．
{7 RichardAW，WalleUK，WalleT．Transportofquercetin
anditsglucosidesacrosshumanintestinalepithelialCaco一2
cells[J]．BiochemPharm，1998，55：1721—1727．
8】GalijatovicA，0takeY，WalleUK，eta1．Inductionof
UDP—．glucuronosyltransferaseUGTlAlbytheflavonoid
chrysinn Caco一2cells—potentialrolein carcinogen
bioinactivationJ1．PharmRes，2001，18(3)：374—379．
[9]VaidyanathanJB，WalleT．Transportandmetabolismof
theteaflavonoid(一)epicatechinbythehumanintestinaleell
1ineCaeo一2[J]．PharmRes，2001，18(10)：1420—1425．
10 MiddletonEJr，KandaswamiC，TheoharidesTC．The
effectsofplantflavonoidsofmammaliancells：implications
forinflammation，heartdisease，andcancerrJ]．AmSoc
PharmExpeTher，2000，52(4)：673-751．
[11]ZhuM，YaoTW，ZengS．Glucuronidationandinv tro
interactionofGi kgoflavonoidsw thotherdrugs[J]．J
z^啊angUniv：MedSci(浙江大学学报：医学版)，2004，33
(1)：15—20．
[12]LiuY，HuM．Absorptionandmetabolismofflavonoidsin
[13]
[14]
theCaco一2eelIculturemodelandaperfusedratintestinaI
model[J]．DrugMetabDisp，2001，30(4)：370．
OitateM，NakakiR，KoyabuN，eta1．Transeellular
transportofgenistein，asoybean—derivedisoflavone，across
humancoloncarcinomaeell ine(Caeo～2)[J]．Bio声harm
DrugDisp，2001，22(1)：23—29．
ChenJ，LinHM，HuM．Absorptionandmetabolismof
genisteinanditsfiveisoflavononea alogsinthehuman
intestinalCaco一2model【J1．CancerChemPharm，2005，55：
159—169．
[153RichardAW，KarlJR，GeorgeEL，eta1．Effluxofdietary
flavonoidquercetin4’一阻glucosideacrosshumanintestinal
Caco——2cellmonolayersbyapicalmuhidrugesistance——
associatedprotein2[J]．JPharmExpTher，2000，294(3)：
830—836．
L16JWellsUK，FrenchKL，WalgrenRA，eta1．Transportof
genistein一7一glueosidebyhumani testinalCaco一2cells：
poteintialroleforMRP2JI．ResCommMolePathol
Pharm，1999，103(1)：45—56．
[173JiaXB，ChenJ，LinHM，eta1．Dispositionofflavonoids
viaenterice ycling：enzyme—transportercouplingattects
metabolismofbiochaninAandformononetinandexcretionof
theirphaseⅡconjugates[J]．JPharmExpTher，2004，
310(3)：1103—1113．
18 PairiT，LeenaL，AnnaG，eta1．Permeabilitycharac—
teristicsandmembraneaffinityofflavonoidsan alkyl
gallatesinCaeo一2cellsandinphospholipidvesicles[J]．Arch
占如chemBiophys，2004，425(2)：193—199．
[19]ChenJ，StevenCH，JoshuaFA，ela1．Potentialbeneficial
metabolicinteractionsbetweentamoxifenandisoflavonesia
cytochromeP450一mediatedp hwaysinfemaleratliver
microsomes[J]．PharmRF5，2004，21(11)：2095—2104．
[20]JeongEJ，LinHM，HuM．Dispositionmechanismsof
RaloxifeneinthehumanintestinalCaco一2modelJ1．t，
PharmExpTher，2004，310(1)：376-385．
[21jWangRT，ZhouSY，MeiQB，eta1．Enzymekin ticsof
genisteinm tabolisminratlivermicrosomes[J]．ChinJClin
PharmacolTher(中国临床药理学与治疗学)，2005，10(3)：
294—297．
银杏内酯的生物合成途径及生物技术研究进展
刘万宏，陈 敏，廖志华+，龚一富
(西南大学生命科学学院三峡库区生态环境教育部重点实验室，重庆400715)
摘要：银杏内酯因其特殊的血小板活化因子拮抗作用成为当今天然产物研究的热点。综述了银杏内酯的合成部
位、生物合成途径及途径上已知的酶和基因；利用银杏愈伤组织和细胞悬浮培养生产银杏内酯的方法；前体饲喂提
高银杏内酯产量和通过银杏遗传转化获取高产量银杏内酯的优质药源等相关研究。最后提出代谢工程策略是可能
解决银杏内酯药源缺乏的理想途径。
关键词：银杏内酯；生物合成；悬浮培养；遗传转化；前体饲喂
中图分类号：R282．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)06—0941—05
Advancesinstudiesonbiosyntheticpa hwayandbiotechnologyofginkgolides
LIUWan—hong，CHENMin，LIAOZhi—hua，GONGYi—fu
(KeyLaboratoryofEco—environments，ThreeGorgesReservoirRegion，MinistryofEducation，
SchoolofLifeSciences，SouthwestUniver ity，Chongqing400715，China)
Keywords：ginkgolides；biosynthesis；suspensionculture genetictransformation；precursorfeeding
收稿日期：2006—11一07
基金项目：国家自然科学基金资助项目：银杏内酯前体生物合成途径中关键酶基因的克隆与功能分析(30500303)
作者筒介：刘万宏(1979一)男，江西峡江人，研究方向为药用植物次生代谢工程。E—mail：liuwanh@swu．edu．cn
*通讯作者廖志华Tel：(023)68367146E—mail：zhliao@swu．edu．an
万方数据
Caco-2细胞模型及其对黄酮类成分作用机制研究进展
作者： 赵艳红， 贾晓斌， 陈彦， Ming HU， ZHAO Yan-hong， JIA Xiao-bin， CHEN Yan，
Ming HU
作者单位： 赵艳红,贾晓斌,ZHAO Yan-hong,JIA Xiao-bin(江苏省中医药研究院,江苏省现代中药制剂工
程技术研究中心,江苏,南京,210028;江苏大学药学院,江苏,镇江,212013)， 陈彦,CHEN
Yan(江苏省中医药研究院,江苏省现代中药制剂工程技术研究中心,江苏,南京
,210028;University,of,Houston,USA)， Ming HU,Ming HU(University of Houston,USA)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(6)
被引用次数： 5次

参考文献(21条)
1.Noureddine N;Zerrouk N;Nicolis I Characterization of the absorption of the ophylline from
immediate and controlled-released dosage forms with a numerical approach using the in vitro
dissolution-permeation process using Caco2 cells[外文期刊] 2005(04)
2.Gao J;Hugger E D;Beck-Westermeyer M S Current Protocols in Pharmacology Estimation of Intestinal
Mucosal Permeation of Compounds Using Caco-2 Cell Monolayers 2000
3.Walgren R A;Karnaky K J;Lindenmayer G E Efflux of dietary flavonoid guercetin 4′-β-glucoside
across human intestinal Caco-2 cells monolayers by apical multidrug resistance associated protein-2
2000(05)
4.Hu M;Chen J;Tran D The Caco-2 cell monolayers as an intestinal metabolism model:metabolism of
dipeptide PhePro[外文期刊] 1994(01)
5.Hu M;Chen J;Lin H M Metabolism of flavonoids via enteric recycling:mechanistic studies of
disposition of apigenin in the Caco-2 cell culture model[外文期刊] 2003(01)
6.Chen J;Lin H M;Hu M Metabolism of flavonoids via enteric recycling:Role of intestinal disposition
[外文期刊] 2003(03)
7.Richard A W;Walle U K;Walle T Transport of quercetin and its glucosides across human intestinal
epithelial Caco-2cells[外文期刊] 1998(10)
8.Galijatovic A;Otake Y;Walle U K Induction of UDP-glucuronosyl transferase UGT1A1 by the flavonoid
chrysin in Caco-2 cells-potential role in carcinogen bioinactivation[外文期刊] 2001(03)
9.Vaidyanathan J B;Walle T Transport and metabolism of the tea flavonoid (-)epicatechin by the human
intestinal cell line Caco-2[外文期刊] 2001(10)
10.Middleton E Jr;Kandaswami C;Theoharides T C The effects of plant flavonoids of mammalian
cells:implications for inflammation,heart disease,and cancer 2000(04)
11.Zhu M;Yao T W;Zeng S Glucuronidation and in vitro interaction of Ginkgo flavonoids with other
drugs[期刊论文]-浙江大学学报(医学版) 2004(01)
12.Liu Y;Hu M Absorption and metabolism of flavonoids in the Caco-2 cell culture model and a
perfused rat intestinal model[外文期刊] 2001(04)
13.Oitate M;Nakaki R;Koyabu N Transcellular transport of genistein,a soybean-derived
isoflavone,across human colon carcinoma cell line (Caco-2) 2001(01)
14.Chen J;Lin H M;Hu M Absorption and metabolism of genistein and its five isoflavonone analogs in
the human intestinal Caco-2 model[外文期刊] 2005
15.Richard A W;Karl J R;George E L Efflux of dietary flavonoid quercetin 4′-β-glucoside across
human intestinal Caco-2 cell monolayers by apical multidrug resistanceassociated protein2[外文期刊]
2000(03)
16.Wells U K;French K L;Walgren R A Transport of genistein-7-glucoside by human intestinal Caco-2
cells:poteintial role for MRP2 1999(01)
17.Jia X B;Chen J;Lin H M Disposition of flavonoids via enteric recycling:enzyme-transporter
coupling affects metabolism of biochanin A and formononetin and excretion of their phase Ⅱ
conjugates[外文期刊] 2004(03)
18.Paivi T;Leena L;Anna G Permeability characteristics and membrane affinity of flavonoids and alkyl
gallates in Caco-2 cells and in phospholipid vesicles[外文期刊] 2004(02)
19.Chen J;Steven C H;Joshua F A Potential beneficial metabolic interactions between tamoxifen and
isoflavones via cytochrome P450-mediated pathways in female rat liver microsomes[外文期刊] 2004(11)
20.Jeong E J;Lin H M;Hu M Disposition mechanisms of Raloxifene in the human intestinal Caco-2 model
[外文期刊] 2004(01)
21.Wang R T;Zhou S Y;Mci Q B Enzyme kinetics of genistein metabolism in rat liver microsomes[期刊论
文]-中国临床药理学与治疗学 2005(03)

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1. 鲁鑫焱.蒋惠娣.曾苏.LU Xin-yan.JIANG Hui-di.ZENG Su 黄酮类化合物在Caco-2细胞模型上的转运和代谢研究
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2. 陈丙銮.李松林.李萍.张陆勇.CHEN Bing-Luan.LI Song-Lin.LI Ping.ZHANG Lu-Yong 黄酮类化合物在Caco-2细
胞模型中的吸收规律[期刊论文]-中国天然药物2006,4(4)
3. 裴利宽.郭宝林.PEI Li-kuan.GUO Bao-lin 黄酮类化合物吸收和代谢研究进展[期刊论文]-中国药学杂志
2006,41(8)
4. 关溯.陈孝.黄民 Caco-2细胞模型--药物吸收研究的有效工具[期刊论文]-中国药理学通报2004,20(6)
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2009(10)
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