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Metabolism of Chrysanthemum morifolium extracts in intestinal flora

肠道菌群对菊花提取物的代谢作用



全 文 :中草芮 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第7期2006年7月·1001·
肠道菌群对菊花提取物的代谢作用
李丽萍,蒋惠娣+
(浙江大学药学院药物分析与代谢研究室,浙江杭州 310031)
摘要:目的观察和比较人、大鼠、Beagle犬及家兔肠道菌群对菊花提取物(Chrysanthemummorifoliumextracts,
CME)的代谢作用。方法采用人、大鼠、Beagle犬及家兔的新鲜粪便37、C厌氧培养,经醋酸乙酯提取后采用RP—
HPLC及LC—MS方法对代谢成分进行分离和定性、定量分析。结果CME容易被肠道菌群代谢,0.5h后样本中
能检测出较高浓度代谢物;经LC—MS检测,主要的代谢物为木犀草素和芹菜素;随着代谢时间的延长,两者均出现
降解代谢的现象,24h后几乎检测不到这两种代谢物;且人、大鼠和Beagle犬肠道菌群对CME的代谢较快,而家
兔肠道菌群对CME的代谢过程比较平缓。结论在离体条件下,CME可以被人、大鼠、Beagle犬及家兔的肠道菌
群代谢,主要的代谢物为木犀草素和芹菜素。
关键词:菊花提取物;木犀草素;芹菜素;肠道菌群代谢;高效液相色谱
中图分类号:R286.02 文献标识码:B 文章编号:0253—2670(2006)07—1001—04
MetabolismofChrysanthemummorifoliumextractsinintestinalflora
LILi—ping.jIANGHui—di
(DepartmentofPharmaceuticalAnalysisndDrugMetabolism,CollegeofPharmaceutical
Sciences,ZhejiangUniversity,Hangzhou310031,China)
Abstract:ObjectiveTos udyandcomparethmetabolismofChrysanthemummorifoliumextracts
(CME)invitrointestinalflorafromhuman,rat,Beagledog,andrabbit.MethodsIntestinalfloraof
human,rat,Beagledog,andrabbitandCMEwereanaerobicallyculturedat37℃invitro.Afterbeing
extractedbyaceticether,themainmetabolitesofCMEwereseparatedndquantifiedbyHPLC.Results
InV矗ro。CMEwaseasilymetabolizedbythintestinalfloraandthemainmetabolitesin ncubationmedium
weredeterminedinhighconcentrationaf er0.5h.ByLC—MS,luteolinandapigeninwereidentified,
respectively;bothmetaboliteswerdegradedwithprolongationofincubationtimea dtheconcentrations
ofluteolinandapigeninwerelowafter24h;moreover,CMEwasquicklymetabolizedbyhuman,rat,
Beagledogintestinalflora,andgentlyb rabbitntesinalflora.ConclusionInv tro,CMEiseasily
metabolizedbyintestinalflorahuman,rat,Beagledog,andrabbitandthemainmetabolitesareluteolin
andapigenin.
Keywords:ChrysanthemummorifoliumRamat.extracts(CME);luteolin;apigenin;intestinalflora
metabolism;HPLC
菊花为菊科菊属植物菊Chrysanthemum
morifoliumRamat.的干燥头状花序,为亦食亦药
的常用药物,具有抗氧化、抗心肌缺血等功效[1’2],夏
天以菊花代茶饮用可以达到解除暑热的目的口]。菊
花中含有较多的黄酮类化合物[4],且主要以黄酮苷
的形式存在,其中以木犀草素一7一O—p—D一葡萄糖苷和
芹菜素一7—0一B—D一葡萄糖苷的量较高口]。文献报道,
动物口服黄酮苷类化合物,在体内经过肠道微生物
区系n]、上皮细胞以及相应的肝脏生物转化酶[71等
酶系分别转化为相应的苷元。菊花提取物(C.
morifoliumextract,CME)经动物口服后,其中木犀
草素一7一O—pD一葡萄糖苷和芹菜素7一O—p—D一葡萄糖
苷可分别转化为木犀草素和芹菜素[8]。本实验采用
离体方法,以LC/MS及HPLC法定性定量分析菊
花提取物主要代谢产物,研究其在人、大鼠、Beagle
犬及家兔肠道菌的代谢情况,据此来推断菊花提取
物的肠道菌群代谢途径,证明了木犀草素与芹菜素
为口服菊花制剂的体内效应成分,其抗氧化、扩血管
等药理作用与菊花提取物的作用吻合,对指导临床
合理用药将具有重要的意义。
收稿日期:2005一ll一22
基金项目:浙江省自然科学基金(Y204379);浙江省中药现代化专项资助(G20050066)
作者简介:李丽萍,硕士研究生。
*通讯作者蒋惠娣Tel:(0571)87217226E—mail:hdjiang@zju.edu.cn 万方数据
·1002· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第7期2006年7月
1实验材料
木犀草素对照品购自中国药品生物制品检定所
(批号111520—200201),芹菜素对照品购自Sigma
公司(质量分数>99%,批号064K0653);菊花提取
物(C.morifoliumextract,CME)自杭白菊提取、纯
化,经酸水解后测定木犀草素和芹菜素质量分数分
别为7.60%、5.19%,由本院药物研究所提供。
VPI盐溶液:0.2gCaCl2和0.2gMgS04·
7H。O溶于800mL蒸馏水中,待完全溶解后,加入
I.0gK2HP04·3H20、1.0g KH2P04、10.0g
NaHCO。和2.0gNaCI,搅拌溶解后加蒸馏水至
1000mL,混匀。肠道菌厌氧培养液:20g胰蛋白
胨、10g酵母浸膏、0.5g半胱氨酸盐酸盐和40mL
VPI盐溶液,加蒸馏水至1000mL,加热搅拌溶解,
用NaOH试液调pH7.3,分装后121~C高压灭菌
15min,冷却后置4℃保存。胰蛋白胨(批号
0316S05)和酵母浸膏(批号0104S04)购自BIO
BASICNC.;色谱甲醇购自美国Merk公司;醋酸
乙酯和异丙醇试剂为分析纯;水为重蒸水;粪便采于
健康的动物体(大鼠:雄性成年Sprague—Dawley,
200250g;家兔:新西兰长耳白兔,2.o~2.5kg,
大鼠和家兔均由浙江大学实验动物中心提供,清洁
二级,动物合格证号:医动字第2001001号;Beagle
犬:雄性,13.o~15.0kg,由广东肇庆实验动物中心
提供,清洁二级,动物合格证号:粤检证字2002A026
号)及健康志愿者(男性,55~60kg)。
Agilent1100高效液相色谱仪(G1311A四元
泵;DAD检测器;柱温箱;Agilent化学工作站;自动
A
进样器);色谱柱为AgilentZorbaxSBC18(250
mm×4.6mm,5弘m);流动相为甲醇一0.2%的磷酸
溶液(52:48);体积流量:1.0mL/min;柱温:30
℃;检测波长:350nm;进样量:50肚L。
2方法与结果
2.1 人及动物离体厌氧培养液的制备:人、大鼠、
Beagle犬及家兔的新鲜粪便与生理盐水按比例1
g。4mL混合制成悬浊液,2000r/min离心10min
后得上清液,即为肠道菌液。取5mL肠道菌液,加
置90mL厌氧培养液中,混匀后置于37uC厌氧培
养箱(向培养箱中的密闭罐中通入氢气,在催化剂作
用下氢与罐内氧气反应去除罐内氧气,再充以90%
N。和10%CO。的混合气体以使密闭罐内造成缺氧
环境,用于肠道厌氧菌培养)中培养24h,使培养液
中的肠道菌充分生长。
2.2 肠道菌对菊花提取物(CME)的代谢:向上述
预孵育液中加入5mLCME溶液(质量浓度110.0
/-g/mL)混匀,再将混匀的溶液分装(o.5mL/管),
置于37℃厌氧培养箱中分别厌氧孵育0、0.5、1、2、
4、8、12、24、48h,然后用3.0mL醋酸乙酯旋涡提取
5 min,混匀,4000r/min离心10rain后取上清液
2.0mL,真空抽于,残渣加0.5mL流动相溶解,
15000r/min离心10min,取上清液50弘L进样。
2.3 HPLC方法建立
.3.1方法的选择性:通过调节流动相比例,结果
在甲醇与0.2%磷酸溶液为52:48时,CME代谢
物木犀草素和芹菜素的分离度较好,且孵育液中其
他组分不影响实验分析(图1)。
一』一九一
18 o 2 4 6 8 10 12 14 16
t|rain
1一木犀草素2一芹菜素
1-1uteolin2-apigenin
图1 空白肠道菌孵育液(A)、加木犀草素和芹菜素对照品的质控肠道菌孵育液(B)和代谢0.5h后的肠遒菌
(Beagle犬)孵育液(c)的HPLC图
Fig.1HPLCChromatotgramsofblankincubationmediumofintestinalflora(A),qualitycontrolsample
ofincubationmediumspikedwithluteolinandapigenin(B),andintestinalfloras mple
(Beagledog)incubatedafter0.5h(C)
2.3.2木犀草素和芹菜素在肠道菌孵育液中线性
关系的考察:在含有0.5mL预先灭菌过的肠道菌
(人、大鼠、Beagle犬及家兔)孵育液中,精密加入
20pL木犀草素和芹菜素的对照溶液(木犀草素
0.0835~10.23肛g/mL,芹菜素0.0769~9.231
tLg/mL),混匀后精密加入3.0mL醋酸乙酯,按2.2
项下方法操作。HPLC分析结果表明,木犀草素和芹菜
素在人、大鼠、Beagle犬和家兔肠道菌孵育液中分别在
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第7期2006年7月·1003·
0.0835~10.00肛g/rnL和0.0769~9.231弘g/mL
与峰面积线性关系良好,线性回归方程见表l。
表1木犀草素和芹菜素的线性回归方程
Table1 Linearregressionequations
ofluteolinandapigenin
2.3.3方法精密度和回收率试验:在含有0.5mL
预先灭菌过的肠道菌(人、大鼠、Beagle犬及家兔)
孵育液中,精密加入20肛L高、中、低质量浓度的木
犀草素和芹菜素的对照溶液(木犀草素0.0835、
5.000、10.23/19/mL;芹菜素0.0769、4.615、
9.231/,g/mL),每个质量浓度平行5份。混匀后,精
密加入3.0mL醋酸乙酯,按2.2项下方法操作。
HPLC分析结果表明,日内RSD木犀草素均小于
5.1%,芹菜素均小于3.6%;木犀草素和芹菜素绝
对回收率分别高于91.1%和91.8%。
2.3.4木犀草素和芹菜素在肠道菌孵育液中稳定
性试验:在含有0.50mL预先灭菌过的肠道菌(人、
大鼠、Beagle犬及家兔)孵育液中,精密加入20弘L
高、低质量浓度的木犀草素和芹菜素的对照溶液(木
犀草素0.0835和10.23tlg/mL;芹菜素0.0769和
28524
32
28293 ‰川JlI|||}lIl“hm.1I||。l..。nl|ll_l㈦.谳JI
9.23弘g/mL),每个质量浓度平行3份。混匀后,置
于37℃厌氧培养箱中分别厌氧孵育0、4、8、18、24
h,然后用3.0mL醋酸乙酯旋涡提取5min,按2.2
项下方法操作。用HPLC分析,以0h组检测到的木
犀草素和芹菜素峰面积为100%,依据各孵育一定
时间后峰面积与0h组的峰面积之比来考察两者在
孵育液中的稳定性。结果表明,低质量浓度的木犀草
素和芹菜素在孵育液中厌氧孵育24h后其峰面积
比值均大于>95.7%,表明两者在24h内稳定;而
高质量浓度木犀草素和芹菜素在18h内稳定,24h
后两者的峰面积比值仅为67.6%和77.2%。
2.4菊花提取物的体外肠道菌代谢:HPLC结果表
明CME很快被离体培养的人、大鼠、Beagle犬及家
兔肠道菌所代谢,经LC—MS(EIS离子化,阴离子模
式)检测,主要的代谢物为木犀草素和芹菜素,分子
离子峰分别为285.2和269.2(图2);经光谱分析
(DAD检测),两代谢物的紫外光谱与木犀草素、芹
菜素对照品的紫外光谱吻合。检测到两者的质量浓
度均在线性范围之内,且0.5h后样本中能检测出
较高质量浓度的木犀草素和芹菜素(6.388、8.022、
7.387、6.280btg/mL和4.789、5.238、6.133、5.504
/卫g/mL)。而且随着代谢时间的延长,生成的木犀草
素和芹菜素又会被肠道菌降解代谢,24h后几乎检
测不到这两种代谢物(图3)。
26920
227.23 ⋯【. I川l⋯⋯⋯ LL.。。。
240260280300320340360 380 200 250 300 350400 450500 550
图2木犀草素(m/z285.24)和芹菜素(m/z269.20)的LC—MS图谱
Fig.2LC—MSChromatogramsfhteolin(m/z285.24)andapigenin(m/z269.20)
鲁6
竺4
懈2

址O
/min
图3木犀草素(A)和芹菜素(B)在培养液中的
质量浓度一时间曲线
Fig.3Concentration—timeprofileofluteolin(A)
andapigenin(B)inincubationmedium
4讨论
糖类化合物是肠道菌群重要的碳源。因此,肠道
细菌的苷键水解酶系对具有苷键的药物进行水解是
肠道菌群代谢药物的一大特征[9]。本实验室的研究
已经证明,在犬及大鼠肝微粒体中,菊花提取物中的
主要黄酮苷不会转化成相应的苷元,同时也已经证
明,在人、犬以及大鼠口服菊花提取物后,其血浆中
均检测不到黄酮苷的存在,而能检测到其相应的苷
元(木犀草素、芹菜素),说明动物口服菊花提取物后

8
6
4
2
O
一,瑚g∞邑、蝴浒嘟搦
万方数据
·1004· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第7期2006年7月
主要黄酮苷在肠道菌水解酶或小肠上皮细胞水解酶
作用下转变为相应的苷元,菊花提取物在小肠上皮
细胞中的转化正在研究中。
本实验中,人、大鼠、Beagle犬及家兔肠道菌对
CME的代谢产物经HPLC检测分析,可以看到随
着孵育时间的延长,至24h后孵育液中均检测不到
木犀草素和芹菜素。虽然高质量浓度的木犀草素和
芹菜素与灭活的肠道菌孵育24h后有一定程度的
降解,但降解率仍小于32.4%。说明CME中所含的
木犀草素和芹菜素的糖苷在被肠道菌代谢为木犀草
素和芹菜素苷元的同时,两苷元也受肠道菌群的降
解代谢,转化为其他代谢产物。从厌氧培养液中代谢
物木犀草素和芹菜素的浓度一时间曲线可以看出人、
大鼠和Beagle犬肠道菌对CME的代谢过程较为相
似,而家兔肠道菌对CME中主要黄酮苷的代谢与
其差别较大,在1.o~8h的代谢与降解过程基本趋
于平衡。从已经完成的不同动物中菊花效应成分药
动学结果看,木犀草素和芹菜素在人、大鼠和Beagle
犬血浆中出现最高血药浓度(C⋯)的时间,即£。。。为
1.0h左右,而在家兔血浆中为4.0h,此现象与肠
道菌代谢结果基本一致[10’11]。
在口服CME的家兔血浆检测不到芹菜素存
在,而在人、犬以及大鼠血浆可检测到木犀草素及芹
菜素[10’11]。另外,在人和大鼠血浆,芹菜素质量浓度
远高于木犀草素中,而在犬血浆,木犀草素质量浓度
高于芹菜素的质量浓度。然而本研究显示,同一时
间,木犀草素及芹菜素的质量浓度差别不大,因此本
研究提示:木犀草素及芹菜素在不同种属动物中的
吸收可能存在较大的差别。
随着黄酮类化合物开发和应用的不断扩大,有
关其生物利用度、药动学以及代谢诸方面的研究越
来越受人们重视。曾有文献报道,芹菜素在体外孵育
的肝脏微粒体中能被转化为木犀草素n2“3。,本实验
也曾经研究过芹菜素在肠道菌中的转化,遗憾的是
并未测定出木犀草素。综上所述,CME易被肠道菌
代谢,因此对口服后吸收入血或肝脏微粒体的代谢
产物进一步研究,将有助于初步了解服用CME后,
其在体内的代谢转化部位和发挥药效的有效成分,
以及深入理解其作用机制。
致谢:本研究中肠道茵厌氧培养得到本校医学
院微生物研究室严杰教授的指导和帮助。
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《中草药》杂志被评为“第四届中国百种杰出学术期刊’’
2005年12月,中国科学技术信息研究所公布了“第四届中国百种杰出学术期刊”名单,《中草药》杂志获此殊荣——“第四
届中国百种杰出学术期刊”。这个名单是按照期刊指标评价体系对重要指标(影响因子、总被引频次、他引总引比、基金论文比
和即年指标)进行打分的结果,并在近几年来召开了20余场专家研讨会,对评价指标不断进行推敲和改进而评出的。
摘引自中国科学技术信息研究所《2004年度中国科技论文统计与分析年度研究报告》
万方数据
肠道菌群对菊花提取物的代谢作用
作者: 李丽萍, 蒋惠娣, LI Li-ping, JIANG Hui-di
作者单位: 浙江大学药学院,药物分析与代谢研究室,浙江,杭州,310031
刊名: 中草药
英文刊名: CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年,卷(期): 2006,37(7)
被引用次数: 6次

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7.应景艳.顾少君.姚彤炜 木犀草素(苷)与药物代谢酶相互作用的研究进展[期刊论文]-药学学报 2008(4)


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