全 文 ：葛根素缓释片释放度的研究
景秋芳,任福正, 沈永嘉

(华东理工大学化学与制药学院,上海　200237)
摘　要: 目的　研究以甲壳胺和海藻酸钠为复合骨架制备的葛根素缓释片的释放度。方法　考察了不同测定条件
对释放度的影响,并对释放机制进行探讨。结果　采用篮法与桨法对释放度测定没有影响;不同转速在释放初期
( 1～2 h)对药物释放有影响;不同 pH 值的释放介质对释放速率有显著影响(P < 0. 05)。结论　葛根素缓释片释放
稳定, 释放以扩散为主,溶蚀也起一定的作用。
关键词: 葛根素;缓释片; 释放度
中图分类号: R283. 6; R286. 01　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2002) 11 0991 03
Study on release of slow-released tablets of puerarin
JING Qiu-fang , REN Fu-zheng, SHEN Yong-jia
( College o f Chemist ry and Pha rmacy , East China Univ ersity of Science and T echno lo gy , Shanghai 200237, China)
Abstract: Object　T o study the r elease mechanism of slow-released tablet o f puer ar in ( PU E) pre-
pared by taking chistosan ( CS) and sodium alginate ( AL) as primary excipient . Methods　 T he ef fect of
the release in different condit ions and the r elease mechanism w as observed. Results　N o ef fect w as found
on release rate by basket and blade-paddle methods, but the primar y release ( 1-2 h) in differ ent r otation
speed show ed the effect on drug release and the release rate w as dependent on medium pH value ( P <
0. 05) . Conclusion 　The slow-released tablet could r elease stably, and its release bases on diffusion,
w hile ero sion also does some w ork.
Key words : puerarin; slow-released tablet ; release rate
　　葛根素( puerarin, PUE)是野葛 Pueraria loba-
ta( Willd. ) Ohw i或甘葛 P . thomsonii Benth.的主
要有效成分[ 1, 2] ,属于异黄酮类,系白色针状结晶。愈
风宁心片(葛根素片)在《中华人民共和国药典》有收
载,疗效确切,主要用于治疗伴有颈项强痛和头痛、
头晕的高血压病人,心绞痛,冠心病, 急性心肌梗死,
早期耳蜗性耳聋, 突发性耳聋,偏头疼,视网膜动、静
脉血管栓塞等病症。健康志愿者静注葛根素 5 mg/
kg, 体内过程符合线性动力学, 且为开放二室模型,
其 T 1/ 2
、T 1/ 2
分别为 10. 30, 74. 00 min, 半衰期较
短,临床上首次应用约 4 h 后就必须静脉滴注以维
持其必要的血药浓度[ 3]。因此将其开发成缓释制剂
必将方便临床应用。近年来甲壳胺作为缓控释制剂
的新材料研究报道较多,但其单独应用时处方用量
大,影响缓释效果因素复杂 [ 4]。本研究应用甲壳胺和
海藻酸钠制备的复合凝胶骨架缓释片,辅料用量少,
工艺容易控制。
1　药品与仪器
葛根素对照品(中国药品生物制品检定所) ;葛
根素(山东烟台鲁银药业有限公司) ;甲壳胺(自制) ;
葛根素缓释片自制(批号: 010608) ; 海藻酸钠(烟台
海藻工业总公司) ;甲醇(色谱纯) ;其他辅料为药用
级,试剂为分析纯。
RC药物溶出仪(天津医疗器械研究所) ; 7500
型紫外分光光度计( ECHCOMP) ; 单冲式压片机(上
海第一机械厂) ; 78X-2 型片剂四用测定仪(上海黄
海药检仪器厂)。
2　方法与结果
2. 1　缓释 (骨架) 片的制备: 将 PUE 与甲壳胺
( CS) , 海藻酸钠( AL)等各种辅料过 100目筛后, 充
分混合, 用一定浓度乙醇溶液制粒, 于 60 ℃条件下
干燥,整粒,加润滑剂压片(压力为 5 kg / cm2 )即得。
2. 2　释放度测定方法的确立
2. 2. 1　波长选择:分别用0. 1 mol/ L HCl, pH6. 8缓
冲液配制一定浓度的PUE 溶液, 并按处方配制辅料溶
液,过滤, 取续滤液适量, 在 200～400 nm 波长扫描,
结果PU E在 250 nm 处有一最大吸收峰,且辅料无干
扰,因此选择 250 nm 为释放度测定波长。
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收稿日期: 2002-04-02
2. 2. 2　PU E 在释放介质中的稳定性: 分别用 0. 1
mol / L HCl, pH6. 8缓冲液配制 PUE 溶液,于 37 ℃
恒温水浴中, 不同时间取样,测定吸光度的变化。结
果表明 PUE 在 0. 1 mol / L HCl 和 pH6. 8缓冲液
中,经37℃恒温16 h, 吸光度几乎无变化, 溶液相对
稳定,表明二者均可作为释放介质。
2. 2. 3　线性关系试验: 精密称取干燥至恒重的
PU E 对照品约 25 mg ,置 50 mL 量瓶中,分别用 0. 1
mol / L HCl 和 pH6. 8缓冲液水浴溶解, 放冷至室
温, 定容, 摇匀。精密移取 0. 1, 0. 2, 0. 4, 0. 5, 0. 6,
0. 7, 0. 8 mL 于 25 mL 量瓶中,用相应溶剂稀释至
刻度, 摇匀,依照分光光度法在 250 nm 处测定吸光
度。结果表明, PUE 在 2. 00～16. 00
g / mL 时,吸
光度 ( A )与浓度( C )线性关系良好, 在 0. 1 mol / L
HCl与 pH6. 8 缓冲液中, 回归方程及相关系数分
别为:
A = - 0. 015 1+ 0. 076 4C, r= 0. 999 9
A = - 0. 004 6+ 0. 074 9C, r= 0. 999 8
2. 2. 4　回收率试验:精密称取PUE 原料药共 6份,
分别置 50 mL 容量瓶中, 按处方比例加入各种辅
料,分别用 0. 1 mol / L HCl和 pH6. 8缓冲液水浴溶
解,冷却,定容,滤过,取续滤液 1 mL 置 25 mL 量瓶
中,用相应溶剂稀释至刻度,摇匀。在 250 nm 波长
处测定 A ,计算回收率。在 0. 1 mol/ L HCl中回收率
平均值为98. 8% , RSD为 0. 67%; 在pH6. 8缓冲液
中,回收率平均值为 98. 2%, RSD为 0. 65%。
2. 3　缓释片释放度影响因素的研究:口服缓释固体
制剂( sol id or al extended-release prepar at ions, 简
称 SOEP)的体外释放度试验为了预测其在体内的
释放情况,一般是模仿 SOEP 在胃肠内转运状态制
定的。SOEP 在胃中的停留时间可视为 2 h,在小肠
的停留时间约为 4 h,在结肠停留时间约为 1. 5～6
h,服用 SOEP 后, 在胃肠道的吸收时间一般为 9～
12 h, 这一停留时间受到许多因素的影响。为了更好
地模拟 SOEP 在胃肠道中的实际释药过程, 本研究
考察了不同释放度测定法、搅拌速度和释放介质 pH
值对PUE 缓释片释放度的影响。
2. 3. 1　释放介质的 pH 值对释放度的影响: 胃肠道
的 pH值变化很大,缓释片辅料 CS, AL 的溶胀以及
CS-A L 复合物骨架的形成均受 pH值影响。PUE 结
构中有两个酚羟基, 经研究表明, 在 pH 1. 0～7. 0
PU E溶解度与 pH 值无关。为了考察pH 值对 PU E
释放度的影响, 实验选用不同 pH 值的 4 种释放介
质,包括 0. 1 mol/ L HCl、水、pH6. 8缓冲液以及先
用 0. 1 mo l/ L HCl 2 h 后换液为 pH6. 8缓冲液, 测
定 PUE 的释放度,结果见表 1。
表 1　在不同 pH介质中缓释片的释放结果 ( % )
　溶　剂 1 h　 2 h　 4 h　 6 h 　 8 h 　 12 h 　
水 50. 9 86. 3 98. 9 100. 0 100. 0 100. 0
0. 1 mol/ L HCl 16. 9 28. 2 42. 8 49. 2 57. 8 62. 1
pH 6. 8缓冲液 62. 0 97. 2 100. 0 100. 0 100. 0 100. 0
H+ →pH6. 8 16. 9 28. 2 63. 6 75. 5 86. 4 97. 0
　　H+ →pH6. 8: 0. 1 mol /L HCl , 2 h 后换为 pH 6. 8缓冲液
　　由表 1可以看出, PUE 缓释片在 0. 1 mol/ L
HCl介质中, 释放缓慢,这时仅以扩散为主, 随着不
溶性外层骨架的增厚, 水分难以向内层渗透, 6 h 仅
释放 49%左右;缓释片在介质为水或 pH6. 8缓冲液
中释放, 几乎没有缓释作用,在研究中发现当 pH 值
大于 4. 9时, AL 开始溶解, CS 不溶胀, 反而起到崩
解作用。PU E缓释片在先用 0. 1 mol/ L HCl 2 h 后
换为 pH6. 8缓冲液介质中, 缓释作用明显, 这是因
为在 0. 1 mol / L HCl 中, 外层 AL, CS 均逐渐吸水
以凝胶形式存在,极少量发生聚合反应,药物释放主
要以片子外层扩散方式进行, 2 h后,在改换释放介
质的 pH 值条件后,由于凝胶内部 pH 值逐渐过渡为
3. 5～4. 5,复合物的形成量逐渐增多。随着未反应的
AL 的逐渐溶蚀, 内部药物在复合物的阻滞下缓慢
释出。因此, 选用 pH 值变化的释放介质, 能更好地
模拟药物在体内的释药过程。
2. 3. 2　篮法和桨法测定对药物释放度的影响:《中
华人民共和国药典》规定的释放度测定法有转篮法
和桨法。实验分别采用以上两种方法测定了同一批
制剂在相同转速下( 100 r/ m in)的释放度, 结果没有
明显差异。在实验过程中发现,缓释片在换液前, 均
紧贴于杯底或篮底, 药物的释放仅限于表层扩散。篮
法中,缓释片虽然多了一个与介质的接触面, 但由于
片子周围的介质对流比桨法慢,浓度梯度相对较小,
扩散速率小;换液后, 药物呈悬浮状态, 均位于转轴
的附近,释药以部分骨架的溶蚀为主。因此, 篮法和
桨法的释放度差异小。但考虑到本实验中溶出介质
pH 值对缓释基质的形成与缓释作用过程有较大影
响, 为转换介质的操作方便起见, 采用篮法测定
PUE 的释放度。
2. 3. 3　不同转速对释放度的影响:为了考察篮法不
同转速对释放度的影响, 将同一批制剂分别用 3种
转速( 50, 100, 130 r/ min)测定释放度,结果见表 2。
　　由表 2可以看出,换液前,转速对释放度的影响
明显;换液后,释放度受转速影响小。这可能是由于
在换液前后,缓释片的释放机制差异所致。释药结束
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后,残余物均为有一定致密程度的凹形物, 悬浮在介
质中,残余物有微小裂纹。
表 2　不同转速下缓释片的释放结果 ( % )
转速( r /m in) 1 h 　 2 h 　 4 h 　 6 h 　 8 h 　 12 h 　
50 8. 3 19. 1 48. 0 70. 6 83. 2 97. 7
100 15. 2 25. 6 57. 1 74. 9 86. 7 99. 3
130 22. 1 33. 4 59. 3 76. 5 88. 6 99. 5
2. 4　缓释片的释药机制探讨: 依据以上研究结果,
确定缓释片的释放度测定方法。采用转篮法,转速为
100 r/ m in, 温度为 ( 37±0. 5) ℃, 900 mL 释放介
质,前 2 h 以 0. 1 mo l/ L HCl为释放介质, 2 h 后换
用 pH6. 8的缓冲液。分别于 1, 2, 4, 6, 8, 12 h取样,
在波长 250 nm 处测 A ,每次取样后, 立即补加相同
温度、相同体积的释放介质。依照标准曲线计算累积
释放量。为考察缓释片的释药机制,将制备的 3批缓
释片的释放度按不同的方程拟合,结果见表 3。
表 3　不同的方程释放数据的拟合结果
批号 模　式 方　　程 r SSR
1 Zero order P= 14. 56+ 7. 90t 0. 967 503. 1
Higuch i P= - 22. 18+ 36. 57t1/ 2 0. 993 92. 1
1st order Ln( 100- P) = 5. 11- 0. 35t 0. 973 121. 2
Peppas LnP = 2. 67+ 0. 84Ln t 0. 989 424. 2
2 Zero order P= 16. 30+ 7. 99t 0. 965 361. 6
Higuch i P= - 20. 93+ 37. 02t1/ 2 0. 992 112. 9
1st order Ln( 100- P) = 4. 95- 0. 33t 0. 983 373. 2
Peppas LnP = 2. 77+ 0. 80Ln t 0. 990 402. 8
3 Zero order P= 13. 22+ 7. 81t 0. 965 361. 6
Higuch i P= - 23. 21+ 36. 21t1/ 2 0. 992 107. 5
1st order Ln( 100- P) = 4. 89- 0. 27t 0. 996 145. 0
Peppas LnP = 2. 57+ 0. 87Ln t 0. 988 499. 6
　　由表 3可以看出,以 Higuchi方程拟合相关性
较高,残差平方和( SSR)相对较小,表明缓释片的释
放机制以扩散为主。经 Peppas 方程拟合, n 值在
0. 75～0. 9,表明释放时,扩散与溶蚀均起一定作用。
用扩散-松弛-溶蚀非线性方程( DRE)对 3 批缓
释片的释放数据拟合, SSR明显变小:
　P = - 18. 04t1/ 2+ 30. 44t- 2. 23t2+ 0. 068t3( SRR= 13. 2)
　P = - 12. 41t1/ 2+ 26. 35t- 1. 72t2+ 0. 043t3( SRR= 8. 65)
　P = - 22. 99t1/ 2+ 26. 35t- 2. 53t2+ 0. 079t3( SRR= 15. 1) .
为了比较 Higuchi方程和 DRE 方程的拟合程
度,采用残数分析法来区分两种方程拟合的接近程
度。3批制剂释放数据的残差分析结果见表 4。
　　由表 4可以看出 , 与DRE方程拟合相比 ,
表 4　Higuchi和 DRE模式的残差分析结果
模　式 1 h 2 h　 4 h　 6 h　 8 h　 12 h
DRE - 1. 2 0. 7 2. 3 1. 1 - 1. 3 　1. 0
Higu chi 1. 9 3. 3 - 2. 1 - 5. 8 - 5. 3 7. 1
Higuchi方程拟合残差较大,并表现出系统偏差。释
放初期, Higuchi方程拟合良好; 中期预测过低; 后
期预测过高。DRE 方程在整个释放过程中拟合较
好, 由于其考虑到各种机制的存在, 包括扩散、松弛
和溶蚀现象的影响因素。
3　讨论
　　以甲壳胺和海藻酸钠为复合骨架, 制备的葛根
素缓释片, 释放度测定采用篮法与桨法没有明显差
异; 不同转速在释放初期( 1～2 h)对药物释放有影
响;不同 pH 值的释放介质对释放速率有明显影响。
通过对 3批样品释放度的测定,对释放机制的考察
结果表明释放初期(在 0. 1 mo l/ L HCl 中) ,药物释
放速度主要依赖于片子表面接触介质的量以及片子
周围介质的浓度梯度,呈现出以单纯的扩散为主的
释放机制; 释放中期( 2～8 h) ,随着 pH 值的增大,
复合物形成量增加及沉化, AL 中未反应部分开始
溶蚀,内层药物随之由骨架结构疏散的部位缓缓释
出, 其释放机制以溶蚀为主,兼有扩散, 因而表现为
Higuchi方程拟合偏低;释放后期( 8～12 h) , 随骨架
的部分溶蚀及药物的较多释放,骨架变得松弛,释放
介质进入片子内核的阻力变小,但由于片子内外药
物的浓度差也变小, 扩散速率随之下降,因而表现为
Higuchi方程拟合偏高。
复合骨架缓释片的释放以扩散为主,溶蚀也起
一定的作用。这也与试验中观察到的现象相符合, 即
使释放后期仍有一体积较小且有一定致密程度的凹
形物,起到了控制药物扩散的作用。
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