全 文 ：第 36 卷第 8 期 毛泽伟等:岩白菜素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
DOI:10． 13822 / j． cnki． hxsj． 2014． 08． 005 化学试剂，2014，36(8)，689 ～ 692
岩白菜素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
毛泽伟1，万春平2，姜圆1，饶高雄* 1
(1．云南中医学院 药学院，云南 昆明 650500;
2．云南中医学院第一附属医院 中心实验室，云南 昆明 650021)
摘要:为寻找毒性低、活性强的化合物，研究目标化合物的合成及其抗肿瘤活性。对岩白菜素分子中糖基部分进行选择
性醚化和氧化，合成得到 5 个新的标题化合物，MTT法测定其对肿瘤细胞增殖抑制作用。结果表明，这 5 个新的岩白菜
素衍生物对 Hela人宫颈癌细胞增殖均有一定的抑制作用，且呈现浓度依赖性关系，即该类衍生物具有一定的抗肿瘤
活性。
关键词:岩白菜素;衍生物;合成;抗肿瘤活性
中图分类号:O625. 31 文献标识码:A 文章编号:0258-3283(2014)08-0689-04
收稿日期:2013-10-28
基金项目:云南省教育厅科学研究基金资助项目(2012Y062);
云南省应用基础研究计划资助项目(2013FZ088)。
作者简介:毛泽伟(1981-)，男，湖北汉川人，博士，讲师，主
要从事天然产物结构修饰及合成研究工作。
通讯作者:饶高雄，E-mail:rao13987124569@ qq． com。
岩白菜素(Bergenin，1)为二氢异香豆素类化
合物，又称为岩白菜内酯、虎耳草素等［1］，因其具
有较好镇咳和抗溃疡作用，被《中华人民共和国
药典》收为镇咳祛痰药［2］。目前国内外对岩白菜
素的结构修饰及活性进行了大量研究［3-6］，本文对
岩白菜素分子中糖基部分的羟基进行选择性醚化
和氧化研究，合成得到了 5 个衍生物，采用 MTT
法对化合物的抗肿瘤活性进行筛选，发现岩白菜
素衍生物对 Hela 人宫颈癌细胞增殖均有一定的
抑制作用。
1 实验部分
1. 1 主要仪器与试剂
IKA-ＲCT 型加热磁力搅拌器(德国 IKA 公
司);AM-300 型核磁共振波谱仪(TMS 为内标，
Bruker公司);Pico 型离心机(德国 Thermo Scien-
tific Heraeus公司);3110 型水套式二氧化碳培养
箱(美国 Thermo-fisher 公司);Epoch 型连续波长
酶标仪(美国 Bio-Tek 公司);ＲPMI-1640 型培养
基(美国 GibcoBＲL公司)。
岩白菜素(昆明振华制药厂);N，N-二甲基甲
酰胺、二氯甲烷、甲醇(分析纯，昆明市医药公
司);薄层色谱显色剂用 10%硫酸乙醇溶液或 5%
磷钼酸乙醇溶液(阿拉丁试剂有限公司);柱色谱
硅胶、薄层色谱硅胶板(青岛海洋化工厂);Hela
人宫颈癌细胞株(中国科学院昆明动物研究所细
胞库)。
1. 2 岩白菜素衍生物的合成
1. 2. 1 选择性醚化
先对岩白菜素分子中的酚羟基进行选择性苄
醚保护，再对糖基部分进行二醇保护得到醚类化
合物 3 后，对羟基进行选择性醚化，最后在催化氢
化条件下脱除苄基保护，合成得到 4 个醚化产物
(6a、6b、7a、7b)，合成路线如下所示。
Ｒ为:a. CH3;b. C2H5
醚类化合物 3 的合成与表征:称取 3. 28 g(10
mmol)岩白菜素(1)和 5. 52 g(40 mmol)K2CO3 于
100 mL圆底烧瓶中，加入 30 mL DMF和 30 mL丙
酮，60 ℃搅拌 30 min 后，加入 5 mL BnBr，继续反
应 24 h。TLC 检测原料消失后，冷却，过滤，滤液
986
化 学 试 剂 2014 年 8 月
真空浓缩后得到灰白色固体。向固体中加入 50
mL乙酸乙酯并搅拌 10 min，真空抽滤后干燥，得
到白色固体化合物 2。将 2. 54 g(5 mmol)化合物
2 溶于 20 mL DMF中，加入 50 mg(0. 29 mmol)对
甲苯磺酸和 5 mL 2，2-二甲氧基丙烷，室温下搅拌
24 h。TLC 检测反应完成后，加入 0. 5 g(5. 95
mmol)碳酸氢钠粉末搅拌 10 min。真空浓缩，残
余物以 DCM 为洗脱剂进行柱层析，分离得到
2. 25 g白色固体，收率 82%。1HNMＲ(CDCl3，300
MHz)，δ:8. 02(s，1H) ;7. 37 ～ 7. 85(m，10H) ;
5. 15 ～ 5. 20(m，2H) ;5. 07(d，1H，J = 10. 5 Hz) ;
4. 92(d，1H，J = 10. 5 Hz) ;4. 63(d，1H，J = 10. 2
Hz) ;4. 15(t，1H，J = 9. 3 Hz) ;4. 04(d，1H，J = 8. 7
Hz) ;3. 97(s，3H) ;3. 65 ～ 3. 71(m，3H) ;3. 35 ～
3. 43(m，1H) ;3. 27(s，1H) ;1. 50(s，3H) ;1. 45
(s，3H)。13CNMＲ(CDCl3，75 MHz)，δ:163. 45，
152. 87，150. 09，149. 45，137. 48，135. 98，128. 70，
128. 46，128. 30，128. 09，127. 63，127. 55，126. 26，
118. 86，111. 90，100. 04，80. 74，75. 84，73. 53，
73. 33，72. 48，71. 80，71. 06，61. 94，61. 30，28. 98，
19. 11。
醚类化合物 4 和酯类化合物 5 的合成:称取
1. 65 g(3 mmol)化合物 3 于 25 mL二颈圆底烧瓶
中，在 N2 气保护下加入 15 mL DMF，冰水浴搅拌
下分批加入 160 mg(4 mmol，60%)NaH。30 min
后，加入 1 mL ＲI，搅拌至室温并继续反应 12 h。
TLC检测原料消失后，加入 10 mL 饱和 NH4Cl 水
溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)，
合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后，真空
浓缩，残余物进行柱层析分离，分别得到化合物 4
和 5。
醚类化合物 4a:收率 43%。1HNMＲ(CDCl3，
300 MHz)，δ:8. 01(s，1H) ;7. 35 ～ 7. 84(m，10H) ;
5. 25(d，1H，J = 9. 3 Hz) ;5. 03(d，1H，J = 10. 4
Hz) ;4. 10 ～ 4. 25(m，3H) ;4. 04(d，1H，J = 8. 9
Hz) ;3. 99(s，3H) ;3. 91(s，3H) ;3. 65 ～ 3. 71(m，
4H) ;3. 27 ～ 3. 35(m，2H) ;1. 52(s，3H) ;1. 42(s，
3H)。 13CNMＲ (CDCl3，75 MHz)，δ:165. 49，
154. 17，151. 12，149. 40，138. 03，135. 90，128. 78，
128. 06，128. 01，127. 89，127. 73，127. 49，126. 16，
119. 16，111. 83，99. 74，81. 24，75. 83，73. 62，
72. 63，72. 18，71. 23，71. 00，61. 49，61. 31，52. 77，
28. 67，19. 05。
醚类化合物 4b:收率 37%。1HNMＲ(CDCl3，
300 MHz)，δ:8. 00(s，1H) ;7. 34 ～ 7. 84(m，10H) ;
5. 41(d，1H，J = 9. 2 Hz) ;5. 05(d，1H，J = 10. 3
Hz) ;4. 13 ～ 4. 27(m，3H) ;4. 01 ～ 4. 12(m，3H) ;
3. 97(s，3H) ;3. 69 ～ 3. 80(m，3H) ;3. 25 ～ 3. 31
(m，2H) ;1. 53(s，3H) ;1. 41(s，3H) ;1. 21(t，3H，
J = 7. 2 Hz)。 13CNMＲ (CDCl3，75 MHz)，δ:
167. 40，154. 07，151. 21，149. 74，137. 22，135. 60，
128. 79，128. 27，128. 12，127. 76，127. 60，127. 52，
126. 17，119. 04，112. 03，99. 83，80. 29，76. 81，
73. 72，72. 53，72. 21，71. 22，70. 90，61. 51，61. 05，
51. 37，28. 96，19. 45，14. 92。
酯类化合物 5a:收率 36%。1HNMＲ(CDCl3，
300 MHz)，δ:7. 99(s，1H) ;7. 34 ～ 7. 82(m，10H) ;
5. 34(d，1H，J = 9. 2 Hz) ;3. 85 ～ 3. 98(m，2H) ;
3. 92(s，3H) ;3. 87(s，3H) ;3. 80 ～ 3. 89(m，3H) ;
3. 64 ～ 3. 78(m，3H) ;3. 68(s，3H) ;3. 40 ～ 3. 49
(m，3H) ;3. 15(s，3H) ;1. 54(s，3H) ;1. 43(s，
3H)。 13CNMＲ (CDCl3，75 MHz)，δ:167. 88，
149. 59，147. 14，137. 70，135. 87，128. 85，128. 44，
128. 29，126. 54，119. 01，115. 92，109. 55，100. 08，
83. 33，83. 72，77. 65，75. 01，72. 03，61. 95，60. 87，
60. 32，61. 19，52. 11，28. 89，19. 09。
酯类化合物 5b:收率 40%。1HNMＲ(CDCl3，
300 MHz)，δ:8. 00(s，1H) ;7. 35 ～ 7. 82(m，10H) ;
5. 41(d，1H，J = 9. 2 Hz) ;4. 10 ～ 4. 21(m，2H) ;
4. 02(s，3H) ;3. 83 ～ 4. 01(m，4H) ;3. 68 ～ 3. 79
(m，4H) ;3. 40 ～ 3. 52(m，3H) ;3. 03 ～ 3. 12(m，
1H) ;1. 51(s，3H) ;1. 44(s，3H) ;1. 36(t，3H，J =
7. 2 Hz) ;1. 18(t，3H，J = 7. 1 Hz) ;0. 95(t，3H，J =
7. 0 Hz)。13CNMＲ(CDCl3，75 MHz)，δ:168. 28，
149. 13，148. 16，137. 50，128. 62，128. 37，128. 20，
126. 27，118. 80，116. 29，109. 54，99. 88，82. 93，
82. 10，77. 14，74. 35，72. 01，68. 76，68. 17，62. 24，
60. 65，60. 35，29. 15，19. 12，15. 23，14. 91，14. 10。
酚类化合物 6 和 7 的合成:将 100 mg 化合物
4 或 5 溶于 10 mL甲醇中，加入 20 mg 10% Pd /C，
通入 H2，在室温下反应 24 h，中速滤纸过滤。滤
液真空浓缩后，残余物进行柱层析分离，得到化合
物 6 和 7。
酚类化合物 6a:收率 90%。1HNMＲ(CDCl3，
300 MHz)，δ:8. 02(s，1H) ;6. 91(s，1H) ;6. 33(s，
1H) ;5. 23(d，1H，J = 9. 3 Hz) ;4. 95 ～ 5. 02(m，
1H) ;4. 06 ～ 4. 13(m，1H) ;3. 97(s，3H) ;3. 92(s，
3H) ;3. 63 ～ 3. 75(m，2H) ;3. 29 ～ 3. 37(m，2H) ;
096
第 36 卷第 8 期 毛泽伟等:岩白菜素衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究
1. 51(s，3H);1. 40(s，3H)。13CNMＲ(CDCl3，75
MHz)， δ:166. 19，152. 07，134. 20，127. 54，
126. 62，118. 31，112. 03，99. 98，82. 20，75. 44，
72. 63，72. 63，71. 85，61. 75，61. 02，52. 23，28. 97，
19. 01。
酚类化合物 6b:收率 88%。1HNMＲ(CDCl3，
300 MHz)，δ:8. 01(s，1H) ;6. 94(s，1H) ;6. 32(s，
1H) ;5. 27(d，1H，J = 9. 2 Hz) ;4. 87 ～ 4. 86(m，
1H) ;4. 11 ～ 4. 22(m，2H) ;4. 01 ～ 4. 09(m，2H) ;
3. 98(s，3H) ;3. 55 ～ 3. 70(m，3H) ;1. 51(s，3H) ;
1. 39(s，3H) ;1. 23(t，3H，J = 7. 3 Hz)。13CNMＲ
(CDCl3，75 MHz)，δ:167. 17，153. 21，136. 10，
134. 61，127. 33，118. 01，112. 11，100. 03，81. 01，
76. 81，73. 77，72. 77，72. 25，71. 09，69. 90，62. 41，
60. 93，51. 31，28. 65，19. 87，14. 81。
酚类化合物 7a:收率 86%。1HNMＲ(CDCl3，
300 MHz)，δ:7. 96(s，1H) ;6. 92(s，1H) ;6. 50(s，
1H) ;5. 36(d，1H，J = 9. 3 Hz) ;3. 87 ～ 3. 99(m，
2H) ;3. 90(s，3H) ;3. 84(s，3H) ;3. 62 ～ 3. 72(m，
2H) ;3. 60(s，3H) ;3. 37 ～ 3. 47(m，3H) ;3. 11(s，
3H) ;1. 53 (s，3H) ;1. 44 (s，3H)。 13CNMＲ
(CDCl3，75 MHz)，δ:168. 27，148. 99，148. 84，
137. 78，126. 88，115. 93，109. 47，99. 38，84. 39，
83. 73，77. 11，74. 04，72. 03，62. 05，60. 83，60. 75，
60. 49，52. 06，28. 92，19. 00。
酚类化合物 7b:收率 87%。1HNMＲ(CDCl3，
300 MHz)，δ:8. 03(s，1H) ;6. 94(s，1H) ;6. 32(s，
1H) ;5. 42(d，1H，J = 9. 3 Hz) ;4. 34(q，2H，J =
7. 2 Hz) ;4. 09(s，3H) ;3. 82 ～ 4. 05(m，2H) ;3. 64
～ 3. 77(m，3H) ;3. 42 ～ 3. 56(m，4H) ;3. 01 ～
3. 07(m，1H) ;1. 52(s，3H) ;1. 43(s，3H) ;1. 38(t，
3H，J = 7. 2 Hz) ;1. 20(t，3H，J = 7. 2 Hz) ;0. 92(t，
3H，J = 6. 9 Hz)。13CNMＲ(CDCl3，75 MHz)，δ:
167. 72，148. 94，148. 66，137. 67，127. 26，116. 31，
109. 24，99. 31，83. 02，81. 50，77. 08，74. 18，
72. 21，68. 87，68. 27，62. 11，60. 95，60. 75，28. 95，
19. 04，15. 67，14. 96，14. 14。
1. 2. 2 选择性氧化
醚类化合物 3 中 4-OH经 Dess-Martin 氧化剂
氧化成羰基后，经催化氢化脱除苄基保护，合成得
到酮类化合物 9，反应路线如右上所示。
羰基化合物 8 的合成与表征:将 0. 83 g(1. 5
mmol)醚类化合物 3 溶于 20 mL无水 DCM中，在
冰水浴下分批加入 1. 91 g(4. 5 mmol)Dess-Martin
氧化剂，并在室温下继续反应 5 h。TLC检测原料
基本消失后，中速滤纸过滤。滤液真空浓缩后，残
余物以 DCM 为洗脱剂进行柱层析，分离得到
0. 68 g淡黄色固体，收率 84%。1HNMＲ(CDCl3，
300 MHz)，δ:7. 59(s，1H) ;7. 32 ～ 7. 47(m，10H) ;
5. 09 ～ 5. 22(m，3H) ;5. 00(d，1H，J = 11. 1 Hz) ;
4. 78 ～ 4. 88(m，2H) ;4. 43(d，1H，J = 10. 2 Hz) ;
3. 99(s，3H) ;3. 83(t，1H，J = 10. 5 Hz) ;3. 70 ～
3. 75(dd，1H，J = 4. 8 Hz，5. 1 Hz) ;3. 58 ～ 3. 64
(m，1H) ;1. 49 (s，6H)。 13CNMＲ (CDCl3，75
MHz)， δ:192. 50，161. 98，153. 24，149. 98，
149. 52，137. 33，135. 84，128. 71，128. 54，128. 35，
128. 25，127. 57，125. 30，118. 43，112. 11，100. 58，
80. 18，75. 90，75. 75，75. 55，71. 13，62. 25，61. 33，
28. 61，18. 83。
酮类化合物 9 的合成与表征:将 0. 55 g
(1 mmol)羰基化合物 8 溶于 10 mL 甲醇中，加入
10 mg 10% Pd /C，通入 H2，在室温下反应 24 h，滤
纸过滤。滤液真空浓缩后，残余物以 V(石油醚)∶
V(乙酸乙酯)= 2∶ 1为洗脱剂进行柱层析，分离得
到 0. 33 g 粘稠液体，收率 91%。1HNMＲ(CDCl3，
300 MHz)，δ:8. 01(s，1H) ;6. 92(s，1H) ;6. 35(s，
1H) ;5. 35(d，1H，J = 9. 2 Hz) ;3. 98(s，3H) ;
3. 81 ～ 3. 87 (m，1H) ;3. 71 ～ 3. 79 (m，1H) ;
3. 58 ～ 3. 64(m，1H) ;1. 52(s，3H) ;1. 48(s，3H)。
13CNMＲ(CDCl3，75 MHz)，δ:193. 07，161. 63，
149. 91，137. 39，127. 02，124. 10，117. 43，111. 87，
100. 08，81. 45，75. 33，71. 01，62. 71，61. 01，
29. 81，18. 90。
2 结果与讨论
2. 1 岩白菜素衍生物的抗肿瘤活性试验
2. 1. 1 细胞培养
Hela人宫颈癌细胞株接种于培养瓶中，加入
ＲPMI-1640 培养基(含 10%胎牛血清、100 U /mL
青霉素和 100 U /mL链霉素)，37 ℃下在 5% CO2
196
化 学 试 剂 2014 年 8 月
培养箱中培养，细胞呈单层贴壁生长，每 3 ～ 5 d
传代一次，用 0. 25%胰酶消化传代。
2. 1. 2 MTT法［7］测定岩白菜素衍生物对肿瘤细
胞增殖抑制作用
取对数生长的 Hela 肿瘤细胞 (5 × 104
个 /mL)接种于 96 孔板中，培养过夜后加入化合
物 6a、6b、7a、9，设置 3 个浓度梯度，每个浓度 3 个
复孔。作用 48 h后，每孔加入 20 μL 5 mg /mL的
MTT，继续培养 4 h，于 3 000 rpm 离心 10 min，吸
弃培养液，加入 150 μL DMSO 终止反应，于震荡
器震荡 10 min，酶标仪 570 nm 波长测定吸光度
OD值。计算抑制率:抑制率 /% = (OD 对照 －
OD给药)/OD对照 × 100%，结果如表 1 所示。
表 1 岩白菜素衍生物对 Hela肿瘤细胞生长的抑制作用
Tab． 1 Inhibitory effects of Bergenin analogs
on growth of Hela
化合物 c /(μg·mL －1)
均数 ±标准差
(OD570 nmol) 抑制率
/%
对照组 — 1. 187 ± 0. 006 —
5-FU
0. 40
4. 00
40. 0
1. 136 ± 0. 045
1. 020 ± 0. 062
0. 554 ± 0. 033
－ 4. 29
－ 14. 07
－ 53. 32
6a
0. 40
4. 00
40. 0
0. 974 ± 0. 063
0. 959 ± 0. 063
0. 897 ± 0. 072
－ 17. 97
－ 19. 20
－ 24. 45
6b
0. 40
4. 00
40. 0
1. 018 ± 0. 058
0. 986 ± 0. 051
0. 948 ± 0. 072
－ 14. 29
－ 16. 96
－ 20. 13
7a
0. 40
4. 00
40. 0
0. 914 ± 0. 028
0. 874 ± 0. 014
0. 667 ± 0. 008
－ 23. 04
－ 26. 36
－ 43. 82
7b
0. 40
4. 00
40. 0
1. 041 ± 0. 044
0. 925 ± 0. 023
0. 792 ± 0. 047
－ 12. 30
－ 22. 09
－ 33. 32
9
0. 40
4. 00
40. 0
1. 018 ± 0. 016
0. 994 ± 0. 009
0. 719 ± 0. 144
－ 14. 29
－ 16. 31
－ 39. 44
3 结论
5 个新的岩白菜素衍生物对 Hela 人宫颈癌
细胞增殖均有一定的抑制作用，且呈现浓度依赖
性关系。其中衍生物 7a，7b 和 9 的浓度为 40
μg /mL时对 Hela人宫颈癌细胞增殖抑制作用优
于衍生物 6a、6b，这表明增加岩白菜素糖基部分
的脂溶性可以提高其抗肿瘤活性。
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Synthesis and Anti-tumor Activity of Bergenin Analogs
MAO Ze-wei1，WAN Chun-ping2，JIANG Yuan1，ＲAO Gao-
xiong* 1(1． School of Pharmacy，Yunnan University of Tradi-
tional Chinese Medicine，Kunming 650500，China;2． Central
Laboratory，The NO． 1 Affiliated Hospital of Yunnan Universi-
ty of Traditional Chinese Medicine，Kunming 650021，Chi-
na)，Huaxue Shiji，2014，36(8) ，689 ～ 692
Abstract:In this work，five new bergenin analogs have been
synthesized via selective etherification and oxidation． Their
anti-tumor activity were investigated in vitro against Hela
tumor cell lines． Five compounds were found to be active
against hela．
Key words:bergenin;analogs;synthesis;
檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪
anti-tumor activity
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