全 文 ：天然产物研究与开发 NatProdResDev2008, 20:527-529
文章编号:1001-6880(2008)03-0527-03
　
　
　收稿日期:2007-04-16　　　接受日期:2007-06-29
　基金项目:云南省应用基础研究计划面上项目(2006C0045M)
＊通讯作者 E-mail:zoucheng001@tom.com
岩白菜素两个衍生物的合成及镇痛活性研究
张韶湘 1 ,赵永娜 1 ,赵　庆 2 ,邹　澄 1＊ ,孙　科 1 ,王继良1
1昆明医学院药学院 , 昆明 650031;2云南中医学院 , 昆明 650200
摘　要:本文研究两个岩白菜素衍生物的合成及其镇痛活性。 以岩白菜素为原料 , 通过选择性磺酰化和曼尼希
反应各自得到一个产物.采用小鼠扭体法检测两个化合物的镇痛活性。两个化合物分别在剂量为 60 mg/kg,
100mg/kg时可明显抑制小鼠扭体次数 , 试药组与生理盐水组比较差异具有显著性意义(P<0.05)。对比两衍
生物的结构提示镇痛活性可能与岩白菜素的基本骨架有关。
关键词:岩白菜素;衍生物;镇痛
中图分类号:Q946;R284.3 文献标识码:A
StudyonPreparationofTwoDerivativesof
BergeninandTheirAnalgesicActivity
ZHANGShao-xiang1 , ZHAOYong-na1 , ZHAOQing2 , ZOUCheng1＊ , SUNKe1 , WANGJi-liang1
1FacultyofPharmaceuticalSciences, KunmingMedicalColege, Kunming650031 , China;
2FacultyofTraditionalChineseMedicine, YunnanTraditionalChineseMedicalColege, Kunming650200 , China
Abstract:Thispaperstudiedthepreparationoftwoderivativesofbergeninandtheiranalgesicactivity.Selectivesulfony-
lationandMannichreactionofbergeninwerecarriedoutrespectivelyandtwoderivativeswereobtained.Two
productsanalgesicefectswereobservedbyemployingthewrithingtestinmice.Twoproductssignificantlyinhibitedthe
writhingresponsesofmicewithdose60, 100mg/kgrespectively.Comparisonofthestructuresofthetwoderivativesindi-
catedthattheanalgesicactivitymaybecausedbytheirnuclearparent.
Keywords:bergenin;derivative;analgesic
　　岩白菜素(bergenin)为白色疏松针状结晶或结
晶性粉末 ,可用甲醇溶解 [ 1] ,分子式为 C14 H16 O9 ,在
水 、丙酮或乙醇中微溶。曾有岩白菜内酯 ,矮茶素 ,
岩白菜宁 ,佛手配质 ,虎耳草素等异名 ,存在于虎耳
草科植物岩白菜(BergeninpurpurascensEngl.)全草 ,
紫金牛科植物百两金(ArdisiacrispaThunb.A.DC.)
根 、茎和叶等植物中 [ 2] 。岩白菜素为二氢异香豆素
类化合物 ,结构中具一个内酯环 。多年来 ,国内外主
要是对岩白菜素的植物来源 、药理活性 、剂型改良方
面进行了研究 ,对其结构修饰的报道并不多见 。岩
白菜素是一种丰产易得的天然化合物 [ 3] ,我们曾研
究了其还原脱糖反应[ 4] ,本文报道以岩白菜素为原
料 ,通过选择性磺酰化及 Mannich反应 ,得到两个衍
生物 ,并对这两个化合物的镇痛作用进行初步研究 。
1　实验材料
1.1　岩白菜素及试剂
岩白菜素由云南省农科院提供 ,所用有机试剂
(化学纯)均购自昆明市医药公司化学试剂玻璃仪
器采供站 ,层析硅胶为青岛海洋化工厂产品 ,生理盐
水系昆明市南疆制药有限公司生产 ,批号 B060605,
Aspirin为 Sigma公司生产 ,批号 105K0131。
1.2　动物
昆明种小鼠 ,由昆明医学院实验动物中心提供。
1.3　仪器
瑞士 AM-400型核磁共振波谱仪 。
2　化学合成及波谱数据
2.1　磺酰化
伯醇较之仲醇应更容易发生磺酰化反应 [ 5] 。
因此 , 我们尝试对岩白菜素进行选择性磺酰化。岩
白菜素 3.28g(10mmol)溶于 12mL吡啶中 ,冷却到
DOI :10.16333/j.1001-6880.2008.03.040
约 0 ℃后分批加入含有 2.1 g对甲苯磺酰氯 (11
mmol)的 5 mLCH2Cl2溶液中 ,室温下搅拌反应过
夜 。反应液加入 10%HCl调 pH至 5 ～ 6后用
CH2Cl2萃取三次 , 回收有机层 , 残余物上硅胶柱
(200 ～ 300目)分离 ,石油醚 -乙酸乙酯(1:3)洗脱 ,
得到反应的主要成分化合物 1约 0.5 g(产率
9.3%)。
2.2　Mannich反应
岩白菜素中 C7由于处于有酚羟基的邻对位 ,
在甲醛和胺存在下能够发生 Mannich反应 。将 328
mg岩白菜素(1 mmol)溶入 10 mL无水乙醇和 327
mg37% ～ 40%甲醛溶液 (～ 4 mmol)中 ,然后加入
440 mg哌啶(～ 5 mmol),回流 1 ～ 2h,蒸干溶剂 ,残
余物为无色油状物。该油状物经硅胶 H柱层析分
离 ,氯仿-甲醇(9:1)洗脱。洗脱液浓缩后得到白色
沉淀(化合物 2)约 129mg(产率 30.4%)。
2.3　波谱数据
化合物 1与 Bergenin的结构差异集中体现在磺
酰基引入后有关碳原子数目及化学位移的变化上:
1)不饱和碳原子数增加了一倍 ,由原来的 6个变为
12个;2),由于磺酰基的吸电子效应 ,使与其相连的
碳原子的化学位移向低场移动(由原来的 62.8变
为 70.3)。而化合物 2则增加了 6个仲碳 ,其中有
三个直接与 N相连(53.6, 53.6, 58.7),其余三个位
于哌啶环上(25.9, 23.9, 25.9)。
表 1　Bergenin和化合物 1及 2的 13CNMR数据
Table1　13CNMRdataofBergenin[ 6 ] , compound1 and2 (Compound1 inAcetone, Bergeninandcompound2 inpyridine
碳原子
Carbon
岩白菜素
Bergenin
化合物 1
Compound1
化合物 2
Compound2
碳原子
Carbon
岩白菜素
Bergenin
化合物 1
Compound1
化合物 2
Compound2
2 83.6 80.5 83.3 10b 74.1 74.1 74.2
3 72.3 71.0 72 11 62.8 70.3 62.6
4 75.7 75.2 75.6 OCH3 60.5 60.7 60.3
4a 81.5 79.3 80.6 1′ 146.7 58.7
6 164.6 163.6 163.7 2′ 131.0
6a 116.8 116.5 116.4 3′ 128.7 53.6
7 111.3 110.4 118.4 4′ 134.1 25.9
8 142.1 141.4 141 5′ 128.7 23.9
9 150 148.9 148.5 6′ 131.0 25.9
10 153 151.8 155.2 7′ 21.5 53.6
10a 119.7 119.6 117.9
3　镇痛活性研究
3.1　分组
昆明种小鼠 80只 ,体重 18 ～ 22 g,随机分组:生
理盐水组 (NS)10只 , Aspirin组 (200 mg/kg)10
只 ,化合物 1组 30只(30、60、120 mg/kg各 10只),
化合物 2组 30只(50、100、200mg/kg各 10只)。
3.2　给药
按分组情况每只小鼠灌胃给药 ,给药体积 10
mL/kg。给药后 30 min,腹腔注射 0.6%冰醋酸(10
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mL/kg)。以 20min内小鼠扭体反应的次数为疼痛
指标 ,记录扭体次数。
3.3　数据处理
实验中所有数据均应以 x±s表示 ,各组数据之
间采用方差分析进行统计处理 。按下式计算各个化
合物对扭体反应的抑制率以评价其镇痛效果:抑制
率 =(生理盐水组扭体均数 -试药组扭体均数)/生
理盐水组扭体均数 ×100%,见表 2。
表 2　化合物 1和化合物 2对醋酸致扭体次数的影响(n=
10)
Table2　Efectofcompound1 and2 onaceticacidinduced
writhinginmice(n=10)
组别
Group
剂量
Dose
(mg/kg.P.O)
扭体次数
Writhingnumber
(x±s)
抑制率
Inhibitionrate
(%)
对照 Control 39.8±8.2 0
阿司匹林 Aspirin 200 11.6±4.1 70.9
30 28.7±3.9 27.9
化合物 1 60 11.3±4.8＊ 71.6
120 34.7±8.2 12.8
50 23.4±5.9 42
化合物 2 100 15.2±5.8＊ 61.8
200 36.0±7.6 36.7
　　＊P<0.05comparedwithcontrol.
4　结果
　　两个化合物均能减少小鼠扭体次数 ,但该药理
作用并不呈剂量依赖性变化 ,而仅在中剂量梯度表
现出对小鼠扭体具明显的抑制作用 。该剂量下 ,试
药组与生理盐水组比较差异具有显著性意义(P<
0.05)。
5　讨论
　　岩白菜素为难溶疏水性药物 ,口服吸收差 ,目前
主要是通过改变剂型来解决这一矛盾.岩白菜素经
Mannich反应后的产物(化合物 2)溶于水 ,有望改
善药物在体内的生物利用度;化合物 1虽然不溶于
水 ,但是对甲苯磺酰基是一个良好的离去基团 ,选择
不同的进攻试剂将会得到一系列岩白菜素的衍生
物 ,以利于构建活性筛选的化合物库 。结合镇痛实
验结果 ,比较两个化合物的结构与活性的相关性 ,提
示该活性可能与岩白菜素的基本骨架有关。
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