全 文 ：第 19卷第 23期 中国现代医学杂志 Vol. 19 No. 23
2009年 12月 China Journal of Modern Medicine Dec. 2009
文章编号： 1005- 8982（2009）23- 3541- 05
·论著·
GABA 和一叶秋碱对哮喘小鼠肺功能和黏液的影响
徐传芹 1，郑玉龙 1，程 伟 2
（1 .徐州医学院附属淮安医院 呼吸科，江苏 淮安 223002；2.徐州医学院
江苏省麻醉学重点实验室，江苏 徐州 221002）
摘要：目的 探讨 GABA和 GABAA受体拮抗剂一叶秋碱（securinine，Se）对于哮喘小鼠肺功能、气道炎症
和黏液生成的变化的影响。方法 80只 Balb/ c小鼠随机分为肺功能检测组和黏液组 2大组，每大组再分为磷
酸盐缓冲液（PBS）对照组、哮喘组(OVA)、OVA/GABA组和 OVA/ Se组 4小组，各 10例。以卵白蛋白（OVA）致
敏激发制作哮喘小鼠模型，PBS组以 PBS替代 OVA，药物干预组激发时分别给予 GABA或 Se。肺功能检测组
采用 Powerlab系统记录跨肺压、流速、潮气容积的变化，计算出肺阻力(RL)、用力最大呼气流速(PEF)、第 0.4s用
力呼气容积 / 用力肺活量(FEV0.4/ FVC)。末次激发后 24 h处死黏液组小鼠,收集各组小鼠支气管肺泡灌洗液
（BALF），行嗜酸粒细胞计数，免疫组织化学法（ICH）检测气道黏蛋白Muc5ac蛋白的表达。结果 与 PBS组比
较，OVA组、OVA/GABA组、OVA/ Se组，分别以 0.5和 1.5 g/ L Ach激发时，RL无明显变化；以 5.0、15.0和
45.0g/ L Ach激发时，3组的 RL均升高，OVA组和 OVA/ Se组的 RL均高于 OVA/GABA组（P <0.01）；3组的
PEF、FEV0.4/ FVC 均下降，OVA/GABA组高于 OVA和 OVA/ Se组（P <0.01）；3组小鼠气道黏膜炎症未见明
显差别。OVA+GABA组和 OVA组的Muc5ac蛋白的表达强于 OVA+Se组（P <0.01），但 3组均高于对照组。
结论 GABA可改善哮喘小鼠呼吸力学指标及增加气道黏液高分泌，而 Se可以减少气道黏液高分泌。
关键词： GABA；一叶秋碱；支气管哮喘；黏液
中图分类号： R- 332 文献标识码：A
Effects of GABA and Securinine on the lung function and
mucus of asthmatic mice
XU Chuanqin1, ZHENG Yulong1, CHEN Wei2
(1.Department of Respiratory, the Affiliated Huaian Hospital of Xuzhou Medical College, Huaian,
Jiangsu 223002, P.R.China; 2.Jiangsu Province Key Laboratory of Anesthesiology, Xuzhou Medical
College, Xuzhou, Jiangsu 221002, P.R.China)
Abstract:【Objectives】To observe the effects of GABA/GABAA receptor inhibitor (securinine) on lung function,
airway inflammation and mucus in asthmatic mice. 【Method】Balb/c female mice were divided randomly into 4
groups (n=10): phosphate buffer solution (PBS) control group, OVA group, OVA/GABA group, OVA/Se group. We
used a murine model of asthma induced by sensitized and challenged with ovalbumin. Asthmatic symptoms were ob－
served. The changes in airway responsiveness represented by lung resistance (RL) stimulated by acetylchdine (Ach)
and function of lung in terms of peak expiratory flow (PEF) and the ratio of forced expiratory volume in 0.4 second
(FEV0.4) /forced vital capacity (FVC) were determined. Lung tissue sections with hematoxylin and eosin (HE) stain－
ing for general pathology, alcian blue-periodic acid shiff (AB-PAS) staining for identification of goblet cellsmucus
secretion in lung tissue were examined. After 24 hours of the last challenged, BALF was collected and the percent－
age of EOS was counted. Muc5ac protein in airway was detected by immunohistochemical assay.【Result】Compared
with those in PBS control group, the total RL was increased, PEF and ratio of FEV0.4/FVC were decreased in other
three groups when stimulated by Ach (5.0, 15.0 and 45.0g/L) (respectively P <0.01). Compared with OVA/Se and O－
VA groups, asthma symptoms were not more severe; the total RL decreased; PEF and ratio of FEV0.4/FVC were in－
creased in OVA/GABA group. The expression of Muc5ac protein in airway of OVA group was more than OVA/Se
收稿日期：2009- 09- 01
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气道重塑是支气管哮喘（简称哮喘）不可逆性改
变的重要原因之一，它包括 ASMC增殖、杯状细胞
及黏液腺体增生、上皮下纤维化及血管增生等[1]。气
道黏液高分泌作为哮喘的重要病理特征，其主要与
气道杯状细胞（GCH）表达黏蛋白 Muc5ac的 mRNA
和蛋白表达上调有关[2]。最近研究发现气道上皮存
在 γ- 氨基丁酸 （γ- aminobutyrcacid，GABA）和
GABA受体，而 GABAA受体拮抗剂可以减少杯状
细胞的增生和黏液的过度分泌[3]。GABA是哺乳动物
体内重要的抑制性递质[4]，研究表明多数全麻药物都
可以增强或模拟 GABA 的作用，并主要通过
GABAA受体发挥作用 [5，6]，但少见其对于呼吸系统
影响的报道。本实验在建立良好的急性哮喘小鼠模
型的基础上，应用 GABA和 GABAA受体拮抗剂一
叶秋碱（securinine，Se），通过观察小鼠肺功能、气道
炎症和黏液生成的变化，进一步了解 GABA 和
GABAA受体在哮喘病理生理中的作用，为临床合理
选用全麻药物提供帮助。
1 材料和方法
1.1 试剂与仪器
GABA、OVA、Ach（Sigma，美国）；小鼠抗 Muc5ac
单克隆抗体（Neomarkers，美国）；免疫组织化学试剂
盒及 DAB显色试剂盒（北京中杉生物技术有限公
司）；402AⅠ超声雾化器（上海鱼跃医疗设备有限公
司），雾化箱为体积为 22 cm×23 cm×14 cm的有机
玻璃盒。动物肺功能体描箱、ADIstrument powerlab
系统（ADInstument公司，澳大利亚）。低温离心机
（Biofuge 公司），显微镜（OLYMPUS，日本），图像采
集及分析（Leica Qwin，德国）。
1.2 动物分组及处理
6～8周龄清洁级雌性 Balb/c小鼠 80 只，16～
20 g（徐州医学院实验动物中心），按分层随机区组
设计先分为肺功能检测组、黏液组 2大组，每组再分
为对照（PBS）组、哮喘（OVA）组、OVA/GABA 组和
OVA/Se组 4小组，n =10。对照组以 PBS代替 OVA
致敏、激发；OVA组以 OVA致敏、激发；OVA/GABA
组在 OVA致敏、激发的基础上，向气道内滴入 GA-
BA 60 mg/kg；OVA/Se组在 OVA致敏、激发的基础
上，向气道内滴入 Se 4 mg/kg。
参照 HONDA等[7]的方法制作哮喘模型：分别于第
0、7天给小鼠腹腔注射 OVA（Ⅴ级）致敏液 0.2mL[含
OVA50μg，Al（OH）31 mg]。在致敏后第 14、15、16、
18、19和 20天，将小鼠置于透明容器中（20 cm×40
cm×50 cm），2%的 OVA PBS溶液雾化激发，每天
1次，每次 30 min，药物干预组同时予 GABA或 Se
滴鼻，对照组以 PBS代替 OVA致敏激发。
肺功能检测组，每日观察小鼠症状，于最后 1次
滴入 GABA或 Se 4 d后，用 Ach激发测定气道反应
性，将 Ach溶解到 PBS中，分别按 0.5、1.5、5.0、15.0
和 45.0 g/L静脉注射激发（每次 35μL），经肺压和
潮气容积曲线回到基线后，Ach浓度增加 3倍。每次
应用 Ach后大约 30 s记录至少 10次峰反应的肺变
量。黏液组中，第 21天处死小鼠收集标本。
1.3 肺功能检测
5%的水合氯醛 400 mg/kg麻醉小鼠后，行气管切
开，套管针置入、固定。小鼠尾静脉穿刺，连接含 Ach
溶液的注射器备用。将小鼠放入密闭的体描箱中，按
指标连接吸气管、呼气管和测压管。机械通气参数：
呼吸频率 90次 /min、潮气量 5、6mL/kg，水封瓶调节呼
气末压力为 - 8 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），记录跨
肺压、流速、潮气容积的变化，经过计算机计算用力
最大呼气流速（PEF）、第 0.4秒用力呼气容积 /用力
肺活量（FEV0.4/FVC） 等指标变化，测定 PEF、
FEV0.4/FVC时用 5倍正常潮气量机械通气，以 - 8
cmH2O负压辅助呼气。气道反应性以肺阻力（RL）表
示。
1.4 肺组织处理
末次激发后 24 h后，5%的水合氯醛 400 mg/kg
麻醉小鼠，打开胸腔，结扎右肺门根部，生理盐水 0.3
mL行左肺支气管肺泡灌洗，共 3次，支气管肺泡灌
洗液（BALF）回收率大于 80%。取右中肺组织浸入
10%中性甲醛中固定，经脱水、包埋制成蜡块，切片
后行 HE染色观察组织结构，免疫组织化学法观察
气道黏液分泌情况。
1.5 BALF 细胞计数及分类
取 150μL BALF细胞悬液与细胞计数液 1∶1
稀释混匀，显微镜下计数白细胞总数，其余 BALF以
4℃、2 000 r/min离心 10 min，沉淀物涂片，行瑞氏染
色，每个标本计数 200个细胞，行 EOS分类计数。
groups (P <0.01), but less than OVA/GABA group.【Conclusions】GABA can improve the the OVA-induced airway
hyperreactivity; Se can reduce mucus overproduction.
Key words: GABA; securinine; asthma; mucin
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2.3 肺组织病理学改变
HE染色：PBS组小鼠气道黏膜正常，气道周围
无炎性细胞浸润，肺泡壁结构完整；OVA/Se组、O-
VA/GABA组、OVA组小鼠气道黏膜充血水肿，黏膜
层增厚，支气管壁及血管壁周围有较多炎症细胞浸
润，见图 1。
A为 PBS组；B为 OVA组；C为 OVA/GABA组；D为 OVA/Se组
图1 各组小鼠肺组织病理学改变（HE×100）
2.4 支气管肺泡灌洗液细胞计数和EOS 百分比
与 PBS组比较，各组小鼠 BALF细胞计数、EOS
百分比增高，但各组之间没有差别，见表 2。
表2 各组小鼠BALF 计数、EOS 分类计数和
黏蛋白灰度值的比较 （n =10，x±s）
注：1）与对照组比较，P <0.01；
2）与 OVA组比较，P <0.01
2.5 免疫组织化学检测气道上皮M uc5ac的表达
Muc5ac阳性染色仅见于支气管上皮细胞，表现
为胞浆内可见棕褐色颗粒，4组小鼠气道上皮均有一
定程度的表达。OVA/GABA组Muc5ac蛋白的表达强
于 OVA组，且二者都高于 PBS组（P <0.01），OVA/Se
组 Muc5ac 蛋白的表达低于 OVA组和 OVA/GABA
组（P <0.01），但高于 PBS组，见图 2和表2。
组别 细胞总数（×105/mL）EOS百分比（%） Muc5ac蛋白
对照组 7.65±0.50 0.45±0.49 43.11±5.14
OVA 22.23±2.961） 9.13±1.091） 88.91±4.931）
OVA/GABA 20.46±1.841） 8.90±1.011） 89.52±2.401）
OVA/Se 20.61±1.801） 9.09±1.241） 52.79±5.561）2）
表1 小鼠RL及肺功能的比较 （n =10，x±s）
注：1）与对照组比较，P <0.01；
2）与 OVA组比较，P <0.05
第 23期 徐传芹，等：GABA和一叶秋碱对哮喘小鼠肺功能和黏液的影响
1.6 免疫组织化学法检测气道M uc5ac蛋白表达
采用 SP法，切片经常规脱蜡、水洗后，用 3%的
过氧化氢去除内源性氧化酶，0.01 mmol/L枸橼酸盐
缓冲液煮沸抗原修复，正常山羊血清 37℃封闭 20
min，1∶100 小鼠抗 Muc5ac 单克隆抗体 4℃过夜
（阴性用 PBS代替），滴加相应的二抗 37℃孵育 25
min，二氨基联苯（DAB）显色，苏木素复染，脱水，透
明，封片。阳性部位显示为棕褐色。采用灰度分析软
件测定 Muc5ac在气道的灰度值，每张切片取 5个
气道，每个气道测 5个灰度值减去空白灰度值取绝
对值，取其平均值作为该标本的灰度值。
1.7 统计学处理
数据采用均数±标准差（x±s）表示，SPSS13.0
统计软件行统计学处理，组间比较采用单因素方差
分析和 q检验，P <0.05表示差异有显著性。
2 结果
2.1 哮喘症状
对照组未见阳性症状，其余 3组小鼠均出现明
显竖毛、烦躁不安、呼吸急促、点头呼吸、腹肌抽搐等
阳性反应。
2.2 肺功能变化
与 PBS 组比较，OVA 组、OVA/GABA 组、O-
VA/Se组，分别以 0.5和 1.5 g/L Ach激发时，RL无
明显变化；以 5.0、15.0和 45.0 g/L Ach激发时，3组
RL均明显升高，OVA组和 OVA/Se组的 RL没有明
显差别但均高于 OVA/GABA组（P <0.01）；与 PBS
组比较，OVA组、OVA/Se组和 OVA/GABA组 PEF、
FEV0.4/FVC 均 下 降 ，OVA/GABA 组 的 PEF、
FEV0.4/FVC高于 OVA和 OVA/Se组，见表 1。
组别
RL（×103cm H2O·s/L）
PEF（mL/s） FEV0.4/FVC
baseline Ach 0.5 g/L Ach 1.5 g/L Ach 5.0 g/L Ach 15.0 g/L Ach 45.0 g/L
对照组 1.14±0.20 1.16±0.20 1.22±0.21 2.73±0.39 3.62±0.42 5.34±0.48 9.89±0.78 0.96±0.10
OVA 1.20±0.19 1.23±0.18 1.29±0.18 3.78±0.551） 6.78±0.801） 12.77±1.681） 6.22±0.491） 0.65±0.061）
OVA/GABA 1.17±0.18 1.21±0.18 1.27±0.20 3.30±0.462） 5.48±0.452） 9.04±0.861）2） 8.50±0.611）2） 0.81±0.101）2）
OVA/Se 1.27±0.20 1.29±0.19 1.31±0.21 3.77±0.441） 6.59±0.821） 12.63±1.441） 6.1±0.711） 0.68±0.061）
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A为 PBS组；B为 OVA组；C为 OVA/GABA组；D为 OVA/Se组
图2 各组小鼠肺组织M uc5ac的表达（ICH×400）
3 讨论
GABA是重要的抑制性神经递质，GABA受体
分为 GABAA、GABAB和 GABAC 3 型，GABA可以
兴奋 GABAA受体、Cl- 通道复合体，减少 GABA的
重摄取和增强抑制性突触后电位。Se为 GABAA受
体的竞争性拮抗剂。有研究表明肺内的 GABAA受
体主要分布在肺泡Ⅱ型上皮细胞和气道上皮细胞，
GABAA受体和 GABA合成酶谷氨酸脱羧酶（GAD）
在气道上皮细胞都有表达 [8]。当小鼠被卵白蛋白至
敏化后诱发急性哮喘时，胞质中的这个酶系统的表
达和气道上皮顶膜的 GABAA受体显著增加，这种
情况在变态原吸入后的哮喘中也存在[3]。GABA受体
还存在于人类和豚鼠的气道平滑肌上，应用其激动
剂可以抑制支气管环的收缩性[9～11]。GABA受体介导
的包括钙离子激活的氯离子通道途径在内的机制在
哮喘发作时的杯状细胞增生和黏液高分泌过程中具
有重要的作用[12]。
本研究采用动物呼吸机，予乙酰胆碱行支气管
激发试验，同时以动物肺功能分析软件测定 RL，
PEF，FVC值，以其动态变化证实了造模成功。在此
基础上，本组将 GABA和 Se作为干预药，意在进一
步探讨 GABA和 GABAA受体在哮喘中的作用。实
验结果显示 OVA组和 OVA+Se组小鼠的呼吸力学
指标好于 OVA+GABA组，说明 GABA可以改善哮
喘小鼠的通气功能。由于在体情况下，GABAA激动
剂对外源性胆碱能激动剂所诱导的支气管收缩无作
用。因此，考虑 GABA的上述作用可能与 GABA激
活 GABAB受体抑制神经诱导的胆碱能和速激肽介
导的气道平滑肌收缩有关 [13]。和 OVA组相比，O-
VA+Se组的哮喘症状和呼吸力学指标没有差别，说
明单纯 GABAA受体拮抗剂对于气道物理功能没有
影响。OVA+Se组的黏液较 OVA组和 OVA+GABA
组轻，说明阻断 GABAA受体可以减少杯状细胞产
生黏液，也与研究相符[2]。在上述 3组中，GABA组的
Muc5ac 蛋白的表达最强；OVA+Se 组 Muc5ac 蛋白
的表达减少，但仍多于对照组，说明 GABA可以促
进黏液的生成，阻滞 GABAA受体可以减少黏液的
产生，黏液产生除激活 GABAA受体外还有其他途
径。
本实验证实 GABA及其受体在哮喘的病理生
理过程中发挥着重要作用，GABA可以减少肺阻力，
降低 PEF，增加 FEV0.4/FVC，使黏液生成增加。全麻
药物可以增强或模拟 GABA的作用而产生麻醉作
用，但有研究证明丙泊酚等全麻药物能缓解哮喘大
鼠气道痉挛的作用，且能明显抑制哮喘大鼠的气道
渗出，减轻哮喘症状[14]，这说明麻醉药物作用机制复
杂，非单纯通过 GABA及其受体对呼吸道发挥作
用。
XIANG等[3]的研究中应用的 GABAA受体拮抗
剂为印防己毒素和荷包牡丹碱，上述两种药物价格
昂贵，安全窗较窄，不适宜临床应用。预实验中证明
Se 4 mg/kg雾化吸入对于正常小鼠呼吸力学指标没
有明显影响，研究也提示正常剂量的 Se对于学习记
忆、痛阈等没有影响。目前临床尚没有完全有效的减
少痰液产生的药物，Se已经应用于临床治疗小儿麻
痹后遗症、面神经麻痹和再生障碍性贫血等。因此，
Se可能成为减少哮喘患者痰液产生的新药。
综上所述，GABA和 GABAA受体在哮喘发病
过程中的发挥着重要作用；Se作为一种可以减少哮
喘患者痰液分泌的药物值得推广；麻醉药物对呼吸
道的作用机制复杂，有待进一步探究，而哮喘患者的
麻醉应根据具体情况合理选择麻醉药物。
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