全 文 ：中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005年2月·195·
动学特点可能与该制剂本身性质有关。一方面该冻
干制剂形成了粒径很小的药物微粒，有利于提高药
物在体内的循环和吸收，另一方面透明质酸在粒子
表面形成一层膜，使药物在体内的释放减慢，消除速
度变小，这有利于提高药物的疗效。具体机制有待进
一步研究。
References：
[13YuanYJ．NewAnticancerDrugs—Paclitaxeland
Docetaxol(抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇)[M]．Beijing：
ChemicalIndustryPress，2002．
[23SharmaA，StraubingerRM．Noveltaxolformulations：
preparationndcharacterizationoftaxol—containingliposomes
口]．PharmRes，1994，11：889—895．
[33KanP，ChenzB，LeeCJ，eta1．Developmentfnonionic
surfactant／phospholipid／wemulsionasvehiclefordrug
delivery[J]．JControlRe ease，1999，58(3)；271—278．
[4]FengSS，HuangGF．Effectofemulsifiersonthecontrolled
releaseof paclitaxelfromnanopheresof biodegradable
polymer口]．JControlRe ease，2001，71(1)：53—69．
[5]LiuY，ChenGS，YuanYJ，eta1．Inclusioncomplexation
andsolubilizationof paclitaxelbybridgedbis(beta—
cyclodextrin)containingatetr ethylenepentaaminos acer
[J]．JMedChem，2003，46；4634-4637．
[63FengX，YuanYJ，wuJ C．Synthesisandevaluationof
water—solublepaclitaxelprodrugs[J]．BioorganMedChem
Lett，2002，12(22)：3301—3303．
[7]LeeJ Y，SpicerAP．Hyaluronan；amultifunctional，
megaDlton，stealthmolecule[J]．CurtOpinion＆盯Biol，
2000，12(5)：581—586．
[83ZengCX，BryanP，ShawnT，eta1．Inhibitionof umor
growthinvivobyhyaluronanoligomersEJ]．IntJCancer，
1998，77(2)：396—401．
[93PontaH，ShermanL，PeterA．HerrliehCD44：Fro／n
adhesionmoleculestosignallingregulators[J]．NatRevMol
CeHBiol，2003，4t33—45．
[10]YuanYJ，YinDS，suwC，eta1．Injectionpreparationof
taxane[P]．cN：1421201A，2002—12—16．
[113LiuCX，WeiGL，LiQS．Methodologystudyofvalidation
forbioanalysisin studieson pharmacokineticsand
bioavailability[J]．AsianJDrugMetabtPharmacokinet，
2001。l(4)：279—286．
温里药配伍对口服赤芍小鼠血浆中芍药苷的影响
杨祖贻1，裴瑾2，刘荣敏1，程佳1，万德光2，胡荣2
(1．四川省肿瘤研究所，四川成都610041；2．成都中医药大学药学院，四川成都610075)
摘要：目的建立适用于7种温里药分别与活血药赤芍配伍后芍药苷血药浓度的RP—HPLC检测方法。探讨活血
温里复方的药物配伍机制。方法将胡椒、肉桂、小茴香、吴茱萸、花椒、丁香、干姜分别与赤芍配伍后ig小鼠，采用
HPLC法测定各复方在小鼠血浆中芍药苷血药浓度。结果胡椒、肉桂、吴茱萸、小茴香、花椒均能不同程度地提高
芍药苷的血药浓度(P
关键词：赤芍；芍药苷；温里药；血药浓度；高效液相色谱
中图分类号：R286．02 文献标识码：B 文章编号：0253—2670(2005)02一0195一04
Effectofcompatibilityw thwarming—insidedrugsonpaeoniflorininmouseplasma
YANGZu—yil，PEIJin2，LIURong—minl，CHENGJial，WANDe—guan92，HURon92
(1．SichuanCancerInstitute，Chengdu610041，China；2．CollegeofPharmacy，ChengduUniversity
ofTraditionalChineseMedicine，Chengdu610075，China)
Abstract：ObjectiveToestablisha RP—HPLCmethodforthedeterminationof heblood
concentrationofpae iflorinwhichwasproducedbysevenkindsofwarming—insidedrugs(WID)being
usedwiththepromoting—blooddrugs(PBD)individuallyandtoexplorethmechanismofPBDandWID
compoundprescription．MethodsThebl odconcentrationofpeaoniflorininmouseplasmaw s
determinedbyHPLCafterigsevenkindsofWIDbeingcompatiblewithRadixPaeoniaeRubra(RPR)to
miceseparately．ResultsFructuPiperis(FP)，CortexCinnamoni(CC)，FructusEvodiae(FE)，Fructus
FoPniculi(FF)，andPeric rpiumZanthoxyli(PZ)compoundprescri tiowithRPRcanincreasetheblood
concentrationofpaeoniflorinindifferentd grees(P<0．01)．ButF肠sCaryoph3’lii(FC)andRhizoma
Zingiberis(RZ)hadobscureeffectonit．ConclusionFP，CC，FF，FE，andPZcompoundprescription
withRPRseparatelycanincreasethbloodconcentrationofpea iflorin．
收稿日期：2004～08—20
基金项目：国家中医药管理局科研基金资助项目(02—03ZP50)；四川省中医管理局科研基金资助项目(200217)
万方数据
·196· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005年2月
Keywords：RadixPaeoniaeRubra(RPR)；paeoniflroin；warming—insidedrugs(WID)；blood
concentration：HPLC
赤芍是毛莨科植物芍药PaeoniaveitchiiLynch
的根茎。芍药苷是赤芍主要有效成分之一。研究发
现芍药苷具有抗血栓形成、抗血小板凝集、抗凝血、
激活纤溶、调血脂、改善高黏血症等作用。但芍药苷
的胃肠吸收很差，生物利用度低口’2]。临床使用活血
温里复方即活血化瘀药与温里药配伍后温里药可提
高活血药疗效，故推测在上述配伍形式的复方中，温
里药可能增加了活血药的胃肠吸收，提高了活血药
的血药浓度和生物利用度。本研究建立了适用于7
种温里药分别与活血药赤芍配伍后小鼠血浆中芍药
苷的RP—HPLC分析方法，用该方法比较赤芍及赤
芍分别与胡椒、肉桂、小茴香、吴茱萸、花椒、丁香、干
姜配伍后小鼠血浆中芍药苷质量浓度，探讨一类温
里药对活血药赤芍的主要有效成分芍药苷血药浓度
的影响，为活血温里复方药物配伍内涵的深入研究
建立了方法学基础。
1仪器与材料
Agilent1100高效液相色谱仪，二极管阵列检
测器，Agilent色谱数据处理系统。芍药苷对照品(中
国药品生物制品检定所，批号：0736—200219)。赤芍、
胡椒、肉桂、小茴香、吴茱萸、花椒、丁香、干姜药材购
自四川省中药材公司，经成都中医药大学万德光教
授鉴定为赤芍PaeoniaveitchiiLynch、肉桂
CinnamomumcassiaPresl、小茴香Foeniculum
vulgareMill．、胡椒Pipernig umL．、吴茱萸
Evodiarutaecarpa(Juss．)Benth．、花椒
ZanthoxylumbungeanumMaxim．、丁香Eugenia
caryoph)’llataThunb．、干姜Zingiber硝；cinale
Rosc．。所用甲醇为色谱纯，其余试剂为分析纯，水为
重蒸水。各复方制剂均为赤芍提取物分别与以上7
味温里药提取物按7：3的比例混合用蒸馏水配制，
各复方制剂中芍药苷质量浓度均为49mg／mL。复
方制剂由四川省肿瘤研究所制备。小鼠，雌雄各半，
体重22g，由四川省中药研究所实验动物中心提供。
2方法与结果
2．1 色谱条件：色谱柱：KromasilC18(250mm×
4．6mm，7ttm)；流动相：甲醇一水(38：62)；体积流
量0．5mL／min；检测波长：230nm；柱温：25℃；灵
敏度：0．01AUFS；进样量：10弘L。
2．2对照品溶液的制备：精密称取芍药昔对照品适
量，加甲醇溶解，制成0．50mg／mL的对照品溶液，
置于4℃冰箱备用。
2．3血样预处理：取100pL血浆，置于0．5mL高
速离心管中，加人3倍体积的乙醇，电动混匀器充分
混匀后经5000～100 0r／min离心15～20min，取
上清液置于0．5mL试管中，37℃水浴挥干，用50
弘L甲醇重溶，再次500010000r／min离心15～
20rain，取上清液置微量进样管中。
2．4血药浓度测定：将小鼠随机分为空白对照组、
对照组和实验组，每组10只。空腹14h后，根据小
鼠体重按剂量ig：空白对照组水、赤芍提取物(PE)、
芍胡椒复方、赤芍肉桂复方、赤芍小茴香复方、赤
芍吴茱萸复方、赤芍花椒复方、赤芍丁香复方、赤芍
干姜复方(PPE)，PE和PPE各组中PE浓度相同。
对照组和各实验组芍药苷的给药剂量相同，均为
490mg／kg。ig后分别于30、60、90、120、150、180
min眼眶取静脉血0．5mL，用肝素血液抗凝，离心
取上清，得血浆，按血样预处理方法处理后进样
测定。
2．5 色谱行为：在上述色谱条件下，分别测定芍药
苷对照品，赤芍提取物，空白对照组、对照组、各实验
组血浆。可见芍药苷与血浆中蛋白质峰、内源性物
质、芍药提取物的其他成分以及这些成分的体内代
谢物和结合性成分均能很好的分离。通过二维、三维
色谱图对其吸收峰定性，其保留时间均与对照品一
致(图1)。
2．6标准曲线和最低检测浓度：分别取芍药苷对照
品溶液1、5、10、50,uL，室温下分别加入空白血浆50
pL，再加入甲醇定容至100ttL，按色谱条件项下操
作测定。以芍药苷峰面积与对应进样量进行直线回
归，得此条件下芍药苷的回归方程C=4．037×10-4
A一1．098x10一，r一0．999。结果表明血浆中芍
药苷在5．0～250．0ng／肛L与峰面积线性关系良好。
以信噪比(S／N)为3时的芍药苷质量浓度为方法的
检测限，取0．050mg／mL芍药苷对照品溶液0．5、
1．5、2．0、4．0、6．0、8．0、10．0．uL分另0加人到50pL
空白血浆中，按血样预处理方法处理后进样分析，结
果本方法的检测限为1．49ng／p．L。
2．7精密度试验：芍药苷对照品溶液在1d内连续
进样、测定5次，其峰面积日内RSD为1．02oA；同
法测定对照组、赤芍胡椒复方血浆样品，其峰面积
RSD分别为2．36％、3．13％；另连续测定5d，对照
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005年2月·197·
A
O 5 10 15 200 5 10 15 200 5 10 15 200 5 10 15 20
时间f／min
1一芍药苷
1-paeoni{lorin
图1 芍药苷对照品溶液(A)、空白血浆(B)、对照组(C)和赤芍胡椒复方(D)的HPLC图谱
Fig．1HPLCchromatogramsfpaeoniflorinreferencesubstance(A)，blankplasm (B)，plasmasample
ofmiceafterigPE(C)，andplasmasampleofmiceafterigPPE(D)
品溶液、对照组、赤芍胡椒复方血浆样品峰面积日间 表2对照组小鼠血浆中各时间点芍药苷
RSD分别为3．osZ、4．66％、4．21％。结果表明该方 质量浓度(工±s，一一10)
法精密度较好，符合体内药物浓度测定的要求。
2．8 回收率试验：精密量取芍药苷对照品溶液5、
10、20、40pL，室温下分别加入空白血浆50肛L，加
入甲醇定容，制成一定质量浓度的芍药苷血浆对照
品溶液，摇匀后按血样预处理项下处理、测定。测定
结果可见，各质量浓度回收率符合体内药物浓度测
定的要求。4种质量浓度的平均回收率为大于90％
(表1)。
表1芍药苷回收率试验(甩=3)
Table1 Recoveriesofpaeonifiorin(辟一3)
2．9采血时间的确定：芍药提取物ig小鼠后分别
于30、60、90、120、150、180min取静脉血，按血浆及
血样预处理方法处理，测定。结果表明给药30～120
min内血药浓度较高，尤其是给药60min后血药浓
度达到峰值，但到了150min以后，芍药苷在血中的
浓度明显降低(表2)。因此各实验组的采血时间确
定在给药后60min。
2．10血药浓度的测定结果：取已制备好的血浆样
品，按上述色谱条件测定，由标准曲线计算出芍药苷
的血药浓度，结果见表3。
3讨论
目前，有关复方效应成分药动学的研究正在发
展。但对活血温里复方中活血药与温里药配伍后活
血药效应成分药代动力学的研究却未见报道。本研
Table2 Concentrationofpae iflorininmouseplasma
atdifferenttimes(j士s，n—10)
取血时间／min 芍药苷质量浓度／(ng·t．tL-1)
30
60
90
120
150
180
28．36士3．89
41．49土2．86
33．05±2．28
31．06士4．74
10．89士4．25
13．14土5．59
表3 ig60min时小鼠血浆中芍药苷
质量浓度(i±s。n一10)
Table3 Concentrationofpae iflorininmouse
plasmaafterig60min(善±s，聆一10)
与对照组比较，一P
里复方(赤芍分别与7味温里药配伍)中采用HPLC
法测定芍药苷血药浓度的色谱条件，并对生物样品
去蛋白处理和小鼠血浆中微量芍药苷提取分离方法
进行了筛选。通过比较空白血浆、空白血浆加芍药苷
对照品、空白血浆加赤芍提取物、对照组(赤芍)与各
实验组(赤芍温里药复方)含药血浆的色谱图，表明
血浆中蛋白杂峰、内源性物质、赤芍提取物的其他成
万方数据
·198· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第2期2005年2月
分以及这些成分的体内代谢物和结合性成分均能很
好的分离。对样品测定无干扰，方法选择性较好；同
时通过系统方法考察，表明本方法回收率高，4个浓
度下测得的回收率均大于90％，方法灵敏度较高，
芍药苷的最低检测质量浓度为1．49ng／btL。
用赤芍提取物灌胃小鼠后，分别于30、60、90、
120、150、180min测定小鼠血浆中芍药苷浓度，结
果表明在灌胃后60rain芍药苷血药浓度达峰值。再
给小鼠按一定的剂量和比例分别给予赤芍，赤芍胡
椒复方、赤芍肉桂复方、赤芍小茴香复方、赤芍吴茱
萸复方、赤芍花椒复方、赤芍丁香复方、赤芍干姜复
方灌胃，并于60min时测定各组血浆中芍药苷浓
度，结果发现实验组中赤芍胡椒复方、赤芍肉桂复
方、赤芍小茴香复方、赤芍吴茱萸复方、赤芍花椒复
方、较对照组芍药苷浓度明显提高(P
茴香、吴茱萸、花椒均可提高赤芍主要有效成分芍药
苷的血药浓度。
本研究从复方效应成分药动学的角度揭示了温
里药与活血药赤芍配伍后，温里药提高了赤芍主要
效应成分芍药苷的血药浓度这一活血温里复方配伍
的科学内涵。本研究方法的建立为活血温里复方药
物配伍机制的深入研究奠定了方法学基础。
References：
[1]WangYS，DengWL．PharmacologyandApplicationsol
ChineseMateriaMedica(中药药理与应用)[M]．2nded．
Beijing：People’SMedicalPublishingHouse，1998．
E23HuangTK．HandbookofC mpositionandPharmacological
ActionofCommonb—usedTraditionalChineseMedicine(常用
中药成分与药理手册)[M]．Beijing：ChineseMedico—
PharmaceuticalSc encendTechnologyPublishingHouse，
1994．
[3]GuoLW．7MPMethodandApplicationofPharmacokineticsoJ
ChineseTraditionalDrugs(中药药物动力学方法与应用)
EM]．Beijing：People’SM dicalPublishingHouse，2002．
[4]HanGz．PharmacokineticsofChineseTraditionalandHerbal
Drugs(中草药药代动力学)[M]．Beijing：ChineseMedico—
PharmaceuticalSc encendTechnologyPublishingHouse，
1999．
[5]SunLH，HuYM，MaJH，ela1．HPLCdeterminationof
paeoniflorininGa fukangGranule[J1．ChinJNewDrugs
(中国新药杂志)，2002，11(4)：296—297．
[6]LuQz，WangXH，AnR，eta1．Determinationofferulicacid
andpaeoniflorininHuoxueMisturabyHPLC[J]．Chin
TraditPatMed(中成药)，2002，24(9)：668—669．
马蔺子素一羟丙基一p一环糊精包合物的鉴定及热力学稳定性研究
张学农1，唐丽华1，阎雪莹2，张强3
(1．苏州大学药学系，江苏苏州 215007；2．黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040；
3．北京大学药学院药剂系，北京 100083)
摘要：目的制备和鉴定马蔺子素一羟丙基一p环糊精(HP—pCD)包合物，并考察了马蔺子素与HP—pCD之间的包
合机制及构成摩尔质量比。方法采用冷冻法制备马蔺子素一HP—pCD包合物，摩尔梯度法和连续递变法考察了包
合物中主客分子之间的包合摩尔比；分别采用X射线衍射(XRD)和差示扫描量热法(DSC)对包合物进行鉴定。结
果主客分子摩尔梯度和反应热力学结果显示，25、35、45℃下HP—pCD与马蔺子素包合摩尔质量比为2：1，具有
最大的增溶特性和较大结合常数，其冻干粉经鉴别已形成包合物。结论 马蔺子素包合物能显著增大药物的溶解
度和稳定性。
关键词：马蔺子素；包合物；冷冻干燥；X射线衍射；差示扫描量热法
中图分类号：R286．02 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2005)02—0198—05
Identificationofir squinonehydroxypropyI—p—cyclodextrininclusioncompound
anditsthermodynamicstability
ZHANGXue—non91，TANGLi—hual，YANXue—yin92，ZHANGQian93
(1．DepartmentofPharmacy，SuzhouUniversity，Suzhou215007，China；2．HeilongjiangUniversity
ofTraditionalChineseMedicine，Harbin150040，China；3．DepartmentofPh maceutics，
SchoolofPharmaceuticalScience，PekingUniversity，Beijing100083，China)
Abstract：ObjectiveToparperareandidentifytheirisquinone—hydroxypropyl一／3-cyclodextrin
(irisquinone—HP一阻CD)inclusioncompound．Theinclusionmechanismandmolratioofirisquinonea d
收稿日期：2004—06—09
作者筒介：张学农(1962一)，男，河南西平人，教授，博士后，主要从事药物新剂型研究。
Tel：(0512)66998384E—mail：zhangxuenong@163．corn
万方数据
温里药配伍对口服赤芍小鼠血浆中芍药苷的影响
作者： 杨祖贻， 裴瑾， 刘荣敏， 程佳， 万德光， 胡荣， YANG Zu-yi， PEI Jin， LIU Rong-
min， Cheng Jia， WAN De-Guang， HU Rong
作者单位： 杨祖贻,刘荣敏,程佳,YANG Zu-yi,LIU Rong-min,Cheng Jia(四川省肿瘤研究所,四川,成都
,610041)， 裴瑾,万德光,胡荣,PEI Jin,WAN De-Guang,HU Rong(成都中医药大学药学院,四
川,成都,610075)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2005,36(2)
被引用次数： 6次
参考文献(6条)
1.Wang Y S;Deng W L 中药药理与应用 1998
2.Huang T K 常用中药成分与药理手册 1994
3.Guo L W 中药药物动力学方法与应用 2002
4.Han G Z 中草药药代动力学 1999
5.Sun L H;Hu Y M;Ma J H HPLC determination of paeoniflorin in Ganfukang Granule[期刊论文]-中国新药杂
志 2002(04)
6.Lu Q Z;WangXH;An R Determination of ferulic acid and paeoniflorin in Huoxue Mistura by HPLC[期刊论
文]-中成药 2002(09)
引证文献(6条)
1.樊天宇.文红梅.过科家.王跃飞.卞慧敏 通络冻干粉针中栀子苷、芍药苷beagle犬药代动力学研究[期刊论文]-中
药药理与临床 2007(1)
2.杨祖贻.裴瑾.刘荣敏.程佳.万德光.胡荣 当归肉桂配伍后阿魏酸生物利用度的研究[期刊论文]-中国中药杂志
2006(12)
3.杨祖贻.裴瑾.刘荣敏.程佳.万德光.胡荣 胡椒配伍提高当归效应成分阿魏酸生物利用度的研究[期刊论文]-中国
药学杂志 2006(8)
4.杨祖贻.裴瑾.刘荣敏.程佳.万德光.胡荣 温里药配伍提高赤芍效应成分芍药苷生物利用度的研究[期刊论文]-中
国中西医结合杂志 2005(9)
5.杨祖贻.刘荣敏.程佳.裴瑾.万德光.胡荣 经温里药配伍的活血药赤芍效应成分芍药苷药代动力学研究--对复方配
伍药物效应成分药代动力学研究方法的探讨[期刊论文]-世界科学技术-中医药现代化 2005(2)
6.柳俊辉.秦华珍 中药四性理论现代研究概述[期刊论文]-广西中医药 2010(4)
本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zcy200502016.aspx